Необычные биологические агенты могут поставить крест на псориазе — 8 Июня 2014

Алла К., 52 года, Н.Новгород

Что такое биологическая терапия?

Этот вид лечения основан на использовании фармакологических средств, которые по своему происхождению, составу, химической структуре и действию чрезвычайно близки к тем натуральным соединениям, которые в норме продуцирует человеческий организм.

Эффекты биологической терапии в первую очередь основаны на воздействии ее на иммунную систему. С помощью таких препаратов либо подавляются ее патологические реакции, либо усиливаются ее нормальные защитные функции. Таким образом, в перечень лекарств, которые можно отнести к биологической фармакотерапии входят самые разные группы веществ:

  • интерфероны;
  • интерлейкины;
  • иммуносупрессоры;
  • иммуностимуляторы;
  • моноклональные антитела;
  • вакцинирующие препараты;
  • генотерапевтические соединения;
  • колониестимулирующие факторы и т.д.

Какова роль биологической терапии в лечении псориаза?

На данный момент основной причиной развития этого заболевания считаются нарушения работы иммунной системы. А значит, вещества, способные влиять на ее функции, при правильном выборе дозировки могут и подавлять развитие симптомов псориаза.

Аутоиммунный механизм возникновения псориаза означает, что в этом случае иммунная система атакует клетки собственного организма, в частности, клетки кожного покрова. На более высоких стадиях развития заболевания патологический процесс распространяется и на другие органы и ткани, например, может развиваться поражение суставов – псориатический артрит.

Какие препараты используются в биологической терапии псориаза?

Так как псориаз – аутоиммунное заболевание, это означает, что причина его развития заключается в патологической активности иммунной системы, разрушающей собственные клетки. Таким образом, главной частью биологической терапии становятся препараты, способные оказывать на иммунитет подавляющее воздействие. Кроме того, ведущим звеном в симптоматике аутоиммунных заболеваний всегда являются воспалительные реакции. Псориаз при этом не исключение. Поэтому, подавив воспаление, вызванное агрессией иммунной системы, в большинстве случаев удается избавиться и от проявлений этой патологии. Не менее важной является и последующая регуляция роста и развития кожных клеток.

Ацитретин
Это дерматотропное соединение, которое нормализует процессы размножения, дифференциации и ороговения клеток кожных покровов.

Метотрексат
Мощное цитотоксическое средство, способное эффективно подавлять бесконтрольное деление клеток. Чаще применяется при псориатическом артрите на высоких стадиях развития патологии из-за довольно большого риска появления нежелательных побочных эффектов.

Энбрель
Этот препарат относится к группе селективных иммунодепрессантов. Он с высокой избирательностью связывает на химическом уровне фактор некроза опухоли – вещество, имеющее важнейшее значение для запуска и стимуляции воспаления в клетке.

Хумира
Иммунодепрессантное средство, представляющее собой моноклональное антитело и являющееся полным аналогом иммуноглобулина-G1 человека. Нормализует работу фактора некроза опухоли, не позволяя ему активировать избыточные воспалительные процессы на клеточном уровне.

Ремикэйд
Относится к группе иммунодепрессантов. Также блокирует фактора некроза опухоли, тем самым, приводя к подавлению воспалительных реакций.

Стелара
Вещество-иммунодепрессант, которое представляет собой моноклональное антитело человека — иммуноглобулин G. Стелара воздействует на интерлейкин, блокируя его биоактивность. Это приводит к остановке каскада биохимических реакций, которые запускают воспаление при псориатических поражениях кожного покрова.

Косентикс
Этот препарат относится к фармакологической группе иммуносупрессоров. Он с высокой избирательностью связывается с клеточными рецепторами интерлейкина-17A. Данное соединение играет важную роль в активации воспалительных процессов. Благодаря тому, что рецепторы на поверхности клеток уже заняты молекулами препарата, интерлейкин-17А не может к ним присоединиться. А значит, блокируется сама возможность начала и прогрессирования воспаления при псориазе.

Заполните, пожалуйста, форму, и наши координаторы свяжутся с Вами.

Будем здоровы

Два экспериментальных средства — иксекизумаб и бродалумаб могут избавить от псориаза, разными способами воздействуя на воспалительный протеин интерлейкин-17 (IL-17). Средства уже прошли успешное тестирование в течение 12 недель на пациентах, страдающих псориазом.

Дерматолог Ким Папп отметил, что псориаз является одним из самых распространенных кожных заболеваний. Однако люди, которые страдают от него, скрывают свое заболевание, меняя при этом жизнь и портя психическое здоровье.

Протеин интерлейкин-17 уже давно вяжется с псориазом. Бродалумаб является моноклональным антителом, которое привязывается к рецептору IL-17. Иксекизумаб оказывает прямое воздействие на IL-17 и нейтрализует его. В процессе тестирования первого агента, в котором участвовали 198 пациентов добровольцев, получавшие наибольшую дозировку, продемонстрировали снижение тяжести симптомов на 75-90%. А у 62% кожные поражения исчезли полностью.

В ходе тестирования иксекизумаба на 142 пациентах было установлено, что большая дозировка дает наилучшие результаты. Кожа многих пациентов стала чистой. При этом не сообщается о наличие серьезных побочных эффектов. Упоминается только воспаление слизистых оболочек горла, носа, инфекции верхних дыхательных путей и местная реакция в зоне инъекции.

Зеленые кофейные зерна быстро избавляют от лишних килограммов

Ежедневное употребление в пищу зеленых кофейных зерен способствует стабильному снижению веса. Данная теория проверена на 16 добровольцах, в возрасте от 22 до 46 лет, которые страдали от избытка веса. В среднем за время эксперимента каждый из них смог сбросить порядка 8 килограмм. Таким образом, вес тела убавился где-то на 10,5% и на 16% – объем жира.

Китайские исследователи узнали, почему перцы «чилли» так полезны для сердца

Острые блюда очень полезные для сердечников. Исследователи из Китайского университета Гонконга, утверждают, что соединения, которые дают остроту перцу «чилли», могут снизить показатели холестерина и кровяное давление.

Мутация в гене XRCC2 повышает вероятность рака груди

Мельбурнскими учеными под руководством Мелиссы Созей найден генетический маркер рака груди, с помощью которого можно будет выявлять женщин, которые предрасположены к этому заболеванию. Этого ученые достигли после 20 летнего исследования данных тысяч семей.

Штаты бьют рекорды по числу детей-аутистов

В США один ребенок из 88 страдает от аутизма – об этом свидетельствуют результаты исследований Центра по контролю за заболеваниями. Эксперты сообщают, что показатели аутизма по не известным причинам возросли на 23% в течение последних двух лет.

Самые лучшие растения для дома

Для здоровья человека атмосфера дома является важным фактором. Ведь именно от того, насколько комфортная обстановка дома, зависит психологическое состояние обитателей дома.

Растения эффективно лечат прыщи

Ученые из британского Leeds Metropolitan University ведут работы по изучению эффективности различных растений для лечения прыщей. Проведенные исследования показали, что эффективность натуральных средств куда больше выше, чем эффект от различных кремов, гелей и лосьонов, помимо этого растительные средства не вызывают раздражения и не оставляют пятна на одежде.

Содержание

Дерматология в России

  • Сайт зарегистрирован как СМИ, электронное периодическое издание на русском и английском языке, ISSN 2077-3544
  • Основатель и главный редактор проекта — проф. А.Ю. Сергеев
  • Посещаемость сайта свыше 1500 человек в сутки (статистика). Среди более 15000 наших врачей-подписчиков 223 доктора и 1229 кандидатов медицинских наук, заведующие кафедрами, директора институтов и научных центров, руководители здравоохранения. Издание распространяется бесплатно, для использования профессиональных и интерактивных материалов необходима регистрация
  • Дерматология в России выходит и обновляется практически ежедневно. Сайт предоставляет возможности коммуникации для практикующих врачей, ученых, преподавателей, представителей общественных организаций и фармацевтической индустрии

Новые препараты и селективное лечение псориаза

Новые препараты и селективное лечение псориаза

В последние десятилетия, понимание патофизиологии псориаза изменилось. В настоящее время псориаз рассматривается как системная воспалительная болезнь с очевидной ролью иммунной системы. Это отражается в постепенном переходе от неселективных методов, таких как кортикостероиды, метотрексат, и ацитретин, к селективным методам лечения, таким как циклоспорин и высокоселективные биологические методы лечения. Внедрение ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНО-α) в практику осуществило прорыв в терапии псориаза и изменило наше представление о патофизиологии псориаза. Достижения ингибиторов ФНО-α также отражаются в объемах их ежегодных продаж. В 2013 году наиболее отпускаемыми по рецепту лекарствами в мире были адалимумаб, этанерцепт и инфликсимаб, годовой объем продаж которых составил 10 млрд. долларов. Т.к. эти препараты также используются для лечения других воспалительных состояний, например ревматоидного артрита и болезни Крона, то общее количество больных псориазом, использовавших TNF-α ингибиторы не известно.

Еще один способ лечения псориаза нацелен на Т-клетки либо путем ингибирования связывания функции лимфоцитов — антиген-3 (LFA-3) CD2 (например, алефацепт) или с помощью блокировки цепи LFA-1 CD11a и ингибирования клеточной адгезии (например эфализумаб). Тем не менее, в Европе, алефацепт утвержден не был и эфализумаб был снят из-за серьезных побочных эффектов. Единственным крупным антипсориазным препаратом с определенной физиологической мишенью является устекинумаб (моноклональные антитела к интерлейкину-12/23). Успех устекинумаба доказал важность ИЛ-23 / T хелперов 17 (Th17) при псориазе. Несколько новых биопрепаратов, направленных на эти мишени, вероятно, достигнут клиники в ближайшие годы. В 2013г. годовой объем продаж устекинумаба достиг 1,5 миллиарда долларов США.

Биопрепараты не только дороги, но и требуют повторных инъекций и некоторые пациенты испытывают потерю терапевтического эффекта (тахифилаксия). Таким образом сегодня возникла необходимость создания пероральных, доступных по цене, низкомолекулярных ингибиторов. Несколько небольших молекул для лечения псориаза находятся в фазе испытаний. Первыми из этих препаратов, которые потенциально будут утверждены, являются ингибитор Янус-киназы (JAK) тофацитиниб (tofacitinib) и ингибитор фосфодиэстеразы апремиласт (apremilast). Среди других исследуемых малых молекул аденозин агонисты рецепторов A3 и новые противовоспалительные агенты.

IL-12 и IL-23 являются гетеродимерными плейотропными цитокинами, каждый из которых состоит из 2 субъединиц, которые названы accordingto. Субъединицы р40 с молекулярным весом 40 кДа являются общими для обоих цитокинов, в то время как второй субъединицей у IL-12 является белок р35 с весом 35 кДа, а у ИЛ-23- белок р19 с весом 19кДа. Поэтому IL-23 имеет биологическую активность, подобную ИЛ-12, и вместе с тем отличающуюся от Ил-12. IL-12 продуцируется макрофагами и В-клетками и как было показано, оказывает несколько эффектов на Т-клетки и природные клетки-киллеры (NK), в то время как IL-23 является существенным для дифференциации лимфоцитов Th17. Th17-лимфоциты участвуют в развитии псориаза с помощью производства провоспалительных цитокинов IL-17A, IL-17F, и ИЛ-22. К настоящему времени опубликованы результаты испытаний только 2 ингибиторов IL-12 и IL-23 — устекинумаба и бриакинумаба. Устекинумаб одобрен в Канаде, Европе и США для лечения умеренного до тяжелого бляшечного псориаза. В клиническом испытании III фазы бриакинумаба 82% больных на 24 неделе достигли индекса PASI75 по сравнению с 40% пациентов, получавших метотрексат. Тем не менее, озабоченность по поводу возможных неблагоприятных сердечно-сосудистых эффектов у бриукинумаба привела к прекращению его использования в США и Европе в 2011 году.

В настоящее время клинические испытания проходят несколько ингибиторов с уникальной ориентацией на p19 субъединицу IL-23. На основе расширения знаний патофизиологии псориаза эта интересная мишень выглядит многообещающе, но пока никаких результатов этих исследований в рецензируемых журналах опубликовано не было. Тем не менее, результаты исследования моноклонального антитела — IgG1 к p19, тилдракизумаба (tildrakizumab) (MK-3222), были представлены на 71-й ежегодной конференции Американской академии Дерматологии (AAD) в марте 2013 г. II фаза исследования с участием 355 пациентов с псориазом показала, что после 16 недель лечения 74% достигли PASI75 по сравнению с 4,4% в группе плацебо. Результаты исследования II фазы, в котором оценивался гузелкумаб (guselkumab) (CNTO1959), другое человеческое моноклональное антитело к p19, были представлены на 72-ом ежегодном собрании в марте 2014 года (Денвер, США). Пациенты от умеренного до тяжелого псориаза (п = 293) были рандомизированы для получения плацебо, гузелкумаба или адалимумаба. На 16 неделе значение PASI75 было достигнуто у 81% пациентов группы, получавшей 50 мг гузелкумаба, по сравнению с 71% пациентов, получавших адалимумаб и 4,8% получавших плацебо. Побочные эффекты были зарегистрированы у 66% пациентов, получавших гузелкумаб и у 72% больных, получавших адалимумаб.

Семейство IL-17 включает IL-17A, IL-17B, IL-17C, ИЛ-17D, IL-17E (также называемый ИЛ-25) и IL-17F. IL-17A ключевой провоспалительный цитокин в патогенезе псориаза. IL-17 способны активировать кератиноциты, что приводит к гиперпролиферации и в дальнейшем к производству антимикробных пептидов, цитокинов и хемокинов, которые, в свою очередь, вербуют и активируют другие иммунные клетки, ведущие к усилению воспаления при псориазе.

Это интересно:  Диета Огневой при псориазе – меню на неделю, таблица продуктов, отзывы

Несколько ингибиторов Ил-17 проходят испытания для применения при псориазе. Секукинумаб (Secukinumab) является человеческим моноклональным антителом IgG1, которое избирательно связывает и нейтрализует IL-17A. II фаза исследований показала, что через 12 недель лечения подкожными инъекциями секукинумаба при умеренном-тяжелом псориазе индекса PASI75 достигли 82% больных при 9% с плацебо. Доля достигших PASI90 через 12 недель была 52% по сравнению с 5% в группе плацебо. В целом секукинумаб переносился хорошо, но в 2 случаях развилась нейтропения. На 22-м конгрессе Европейской Ассоциация дерматологии и венерологии (EADV) в октябре 2013г. (Стамбул, Турция) были представлены результаты III фазы сравнительного секукинумаба и этанерцепта с использованием 2 режимов дозирования для определения эффективности при псориазе. Более половины (54%) пациентов, получивших лечение секукинумабом достигли PASI90 на 12 неделе по сравнению с 21% у пролеченных этанерцептом. PASI100 на 12 неделе был замечен у 24% пациентов из группы секукинумаба против 4% в группе этанерцепта. Эффективность секукинумаба была устойчивой в течении всего одногодичного наблюдения. Ответ PASI90 через 52 недели сохранялся у 65% пациентов.

Иксекизумаб (Ixekizumab) — это гуманизированное моноклональное антитело IgG4, которое также нейтрализует IL-17A. Через 12 недель лечения подкожными инъекциями иксекизумаба индекс PASI75 или PASI90 был у 82% и 71%, соответственно. Побочные эффекты наблюдались у 63% пациентов, как правило, не представлявшие серьезной опасности. Во II фазе исследования бродалумаба на 12 неделе PASI75 и PASI90 были достигнуты у 82% и 75% больных, соответственно. Наиболее типичными побочными эффектами были назофарингит (8%), инфекция верхних дыхательных путей (8%), и эритема в месте инъекции (6%). Исходя из результатов опубликованных исследований, ингибиторы Ил-17, показали быстрое положительное воздействие на пациентов с умеренным до тяжелого псориаза. На 12-й неделе лечения ответ PASI75 был достигнут, по крайней мере у 82% пациентов во всех испытаниях.

Новый препарат, представляющий собой анти-ФНО антитела называется цертолизумаб. Это полиэтиленгликоль-конъюгированный ингибитор ФНО, который в отличие от других анти-ФНО моноклональных антител (например, инфликсимаба и адалимумаба) отсутствует кристализующийся фрагмент (FC) и, следовательно, не он вызывает антитело-зависимую цитотоксичность, активацию комплемента, или апоптоз в Т-клетках или макрофагах. Снижение риска таких воспалительных явлений потенциально может сделать повторное лечение безопаснее.

Аналогично инфликсимабу и адалимумабу, цертолизумаб связывается с растворимым и мембранно-связанным ФНО-α, тем самым блокируя важные события, связанные с воспалением при псориазе. В США FDA и в Европе Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрили цертолизумаб для лечения анкилозирующего спондилита, ревматоидного и псориатического артритов. Цертолизумаб был протестирован в исследовании II фазы с участием 176 пациентов от умеренного до тяжелого псориаза. PASI75 было достигнуто у 83% пациентов при суточной дозе 400 мг. Большинство побочных эффектов были слабыми или умеренными. Серьезные побочные эффекты наблюдались у 3% — 5%. Среди созданых ингибиторов ФНО несколько биоподобных продуктов (дженерики), вероятно, будут лицензированы в ближайшие годы. Сроки патентов на некоторые оригинальные биопрепараты истекают или уже истекли, что привело к повышенному интересу к производству дженериков биологических препаратов. В сентябре 2013 года, EMA утвержден Инфлектра (Inflectra), первый биоподобный (дженерик) инфликсимаб и биоподобный этанерцепт, CHS-0214. Несколько малых молекул находятся на испытании для лечения при псориазе, в т.ч. ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE), ингибиторы JAK и агонисты A3 аденозин рецепторов (A3 AR). Ингибиторы фосфодиэстеразы ФДЭ-4 представляют собой фермент, который катализирует расщепление 3′-5′-циклического аденозин монофосфата (цАМФ). цАМФ, как известно, подавляет воспаление и увеличение ее концентрации, связанное с ингибированием ФДЭ-4 уменьшит продукцию провоспалительных медиаторов TNF-α и IL-23, которые активны при псориазе, и увеличит производство противовоспалительных медиаторов, таких как IL-10.

Апремиласт (аpremilast) является пероральным специфическим ингибитором ФДЭ-4, который работает внутриклеточно. Апремиласт был одобрен FDA марта 2014 для лечения взрослых с активным псориатическим артритом. Во 2 фазе многоцентрового исследования с участием пациентов с умеренным до тяжелого псориаза исследователи обнаружили, что к 16 неделе PASI75 был достигнут у 29% пациентов, получавших апремиласт по 20 мг и у 41% пациентов при приеме 30 мг 2 раза в день. 96% побочных эффектов были легкими или умеренными. Зарегистрировано 8 серьезных побочных эффектов, в т.ч. плацебо- 3случая, апремиласт 20 мг-3, апремиласт 30 мг — 2. На 71-й ежегодной встрече AAD были доложены результаты III фазы исследования оценки безопасности и эффективности перорального апремиласта.

В этом коротком исследовании, не было ни одного случая туберкулеза или лимфомы и не было роста сердечно-сосудистого риска или оппортунистических инфекций. Диарея и тошнота для апремиласта по сравнению с плацебо зарегистрирована у 18,8% и у 15,7% по сравнению с 7,1% и 6,7%, соответственно. Желудочно-кишечные побочные эффекты произошли в основном в течение первых 15 дней после первой дозы и в большинстве случаев разрешились в течение следующих 15 дней.

Ингибиторы Янус-киназ (JAKs) являются цитоплазматическими протеинтирозинкиназами, которые необходимы для инициирования активированных сигнальных путей цитокина. JAKs связаны с фосфорилированием и активацией датчика сигнала и белков активатора транскрипции (STAT). Активированные STAT белки контролируют экспрессию ядерного гена, вызывая транскрипцию провоспалительных генов. Несколько цитокинов и факторов роста действуют через через STAT белки. Есть 4 типа Jaks: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. JAKs действуют в парах на интрацитоплазматической части рецептора цитокина. Каждая пара JAKs может быть активирована различными цитокинами и, в свою очередь, активировать различные белки STAT. Интерлейкины Ил-12, Ил-19, Ил-20, Ил-22, Ил-23 и ИЛ-24 работают используя JAK / STAT пути; однако, 2 ключевых цитокина при псориазе, ФНО-α и IL-17, не используют ЯК / STAT пути и, таким образом, непосредственно не мешает JAK торможению).

Тофациниб является ингибитором JAK1 и JAK3 сигнальных путей. Тофациниб одобрен для лечение ревматоидного артрита в США, но не в Европе. Тофациниб в настоящее время изучен при лечении псориаза, воспалительного заболевания кишечника и других иммунологических заболеваниях. На 12-й неделе PASI75 был достигнут у 67% пациентов, получавших 15 мг в день тофациниба. Тофациниб как правило, хорошо переносится, но сообщалось о некоторых побочных эффектах. Наиболее часто сообщали об инфекции (назофарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей. Также наблюдались дозозависимое повышение в сыворотке липопротеинов высокой и низкой плотности, а также общего холестерина, снижение гемоглобина, гематокрита, и эритроцитов в крови. В последнее время представлены результаты фаза III исследования 1101 пациента с умеренным или тяжелым псориазом, которые были рандомизированы на тофациниб, этанерцепт и плацебо. К 12-й неделе PASI75 наблюдался у 64% пациентов в группе, получавшей тофациниб по 10 мг 2 раза в день по сравнению с 59% в группе этанерцепта и 5,6% в группе плацебо. Два разных небольших, многоцентровых исследования были посвящены местному применению 2% мази тофациниба. Мазь наносилась 2 раза в день в течение 4 недель. К 4-й неделе продемонстрировано статистически значимое улучшение на 54,4%.

Другой ингибитор JAK, руксолитиниб (ruxolitinib), был первоначально разработан для системного лечения миелопролиферативных расстройств. Руксолитиниб избирательно ингибирует JAK1 и JAK2. В последнее время для местного применения были разработаны 0,5%, 1%, и 1,5% руксолитиниб. У пациентов со стабильным бляшечным псориазом использование мази руксолитиниба 1- 2 раза в день в течение 28 дней привело к уменьшению поражения (площадь плюс покраснение плюс толщина) на 53% и на 54% при концентрациях мази 1% и 1,5%, соответственно, по сравнению с 32% для транспортного средства. Местное применение было хорошо переносимым при нескольких слабых побочных эффектах. Агонисты рецепторов A3 АР участвуют в различных внутриклеточных сигнальных путях и ряде физиологических функций. Ориентация на A3 AR для борьбы с воспалением основана на двух выводах. Во-первых, A3 АР высоко выражены в мононуклеарных клетках периферической крови, выделенных от пациентов с псориазом. Во-вторых, A3 Активация AR с конкретным агонистом (CF101) подавляет фактор-kB ядерного сигнального пути, ингибирует распространение специфических аутореактивных Т-лимфоцитов, а также индуцирует апоптоз в воспалительных клетках. Эти эффекты приводят к понижающей регуляции провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-6, и IL-12. В фазе II, многоцентрового исследования, 75 пациентов с умеренным и тяжелым псориазом принимали внутрь CF101 (1 мг, 2 мг, или 4 мг) или плацебо вводили перорально два раза в день в течение 12 недели. В 2 мг CF101-группе 35,3% пациентов достигли PASI50 ответа. Побочные эффекты при приеме CF101 были легкими. Только 4 пациента были исключены из исследования в связи с побочными эффектами, в т.ч. один пациент в группе плацебо. На основе исследований, опубликованных до настоящего времени, малые молекулы не будут обладать такой же эффективностью, как биопрепараты, однако, они обладают некоторыми важными преимуществами. Они перорально доступны или могут быть даже использованы в качестве местных препаратов, они дешевле в производстве, и они могут представлять важные новые знания о патофизиологии псориаза.

Вероятно в ближайшие годы в лечении псориаза появятся несколько новых, эффективных терапевтических возможностей. Эти новые методы лечения помогают нам лучше понять патофизиологию псориаза. Тем не менее, мы должны быть в курсе всех ограничений лекарственных средств при выборе лечения, поэтому, тщательный мониторинг и большие клинические реестры все еще остаются важными инструментами в лечении пациентов.

Эпигенетика псориаза: молекулярные отметины судьбы

Так что же такое лицо человека?
Портрет, на котором отметины века,
Зарубки судьбы и следы проживанья,
Что требует стойкости, сил и страданья.

В возникновении и течении псориаза причудливо переплетаются генетическая предрасположенность и влияния среды. Но мы до сих пор очень мало знали о том, как именно складываются воедино все предпосылки. Может, громко заявившей о себе науке эпигенетике удастся наконец выстроить полную цепь патологических событий? Предлагаем вспомнить основные механизмы, регулирующие «считывание» наследственной информации в зависимости от актуальных условий, и узнать, как меняется их настройка при псориазе. Поговорим о «черных метках», расставленных на хроматине больных, и миниатюрных РНК-убийцах, плавающих в их клетках в поисках своих молекулярных жертв.

Cпецпроект посвящен генетическому кожному заболеванию, от которого страдает около 1% россиян. В статьях спецпроекта мы стараемся подробно, достоверно и интересно осветить это заболевание со всех возможных сторон. В этом нам помогают наши рецензенты: специалист по псориазу, кандидат биологических наук Алёна Золотаренко и врач-дерматовенеролог, кандидат медицинских наук Михаил Бетехтин.

Читателям «биомолекулы» уже наверняка известно, что псориаз — это хроническое воспалительное иммуноопосредованное заболевание, поражающее кожу и иногда суставы [1]. Патогенез заболевания сложен: в нём нарушение дифференцировки кератиноцитов переплетается с неадекватными действиями врожденной и адаптивной систем иммунитета, и всё это замешано на генетической предрасположенности и множестве изменчивых факторов. В этом отношении псориаз очень напоминает аутоиммунные заболевания [2], [3]. Детальный разбор псориатических клеточно-молекулярных хитросплетений можно найти в материале «Псориаз: Т-хелперы, цитокины и молекулярные шрамы» [4], а современные представления о наследовании заболевания — в статье «Генетика псориаза: иммунитет, барьерная функция кожи и GWAS» [5]. Но раз псориаз относится к типичным мультифакторным заболеваниям, разобраться в причинах и механизмах его развития не так-то просто. И еще более загадочной на первый взгляд кажется его очевидная связь с другими хроническими состояниями: воспалительными заболеваниями кишечника, депрессией, сосудистыми патологиями, метаболическим синдромом и диабетом II типа [6].

Конкордантность монозиготных близнецов по этой патологии достигает 40–73%, дизиготных — в два—четыре раза ниже. Не удивительно, что крупномасштабные сравнения геномов страдающих псориазом людей/семей и здоровой популяции выявили ряд участков, связанных с развитием псориаза и псориатического артрита [5], [7]. Однако даже комбинированный эффект этих локусов полностью не объясняет характер наследования псориаза [8]. Нестопроцентная конкордантность и очевидное влияние множества внешних и внутренних переменных на развитие заболевания (рис. 1) не позволяют причислить его к сугубо генетическим недугам. В поисках «недостающей наследственности» биологи обратились к эпигенетике — науке, изучающей изменения экспрессии генов, не связанные с изменениями генома.

Рисунок 1. Возможная схема взаимодействия разных факторов в развитии псориаза. По традиции ассоциированные с псориазом участки хромосом называют локусами предрасположенности к псориазу (PSORS 1–15. ), хотя в новейших работах речь обычно идет уже о конкретных генах. Распределение некоторых PSORS этнически неоднородно. Пунктиром показано, что факторы среды могут провоцировать мутагенез, то есть появление аллельных вариантов, предрасполагающих к псориазу. Среди последних обнаружены и однонуклеотидные полиморфизмы генов микроРНК — важного эпигенетического инструмента [5]. Кроме того, разные аллели могут по-разному подвергаться эпигенетическим модификациям, а полиморфизмы промоторов — менять работу транскрипционного аппарата. В патогенезе псориаза эпигенетические модификации (голубой прямоугольник) могут быть связующим звеном между генетической предрасположенностью, патологическим фенотипом и влиянием среды. АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.

К сфере интересов эпигенетики относятся митотически или мейотически наследуемые изменения экспрессии генов, происходящие без изменения нуклеотидной последовательности ДНК. Такие изменения обусловлены либо ковалентными модификациями и укладкой хроматина (ДНК с гистонами), либо деятельностью малых РНК. На экспрессии генов могут сказаться и любые изменения белков, осуществляющих, регулирующих и интерпретирующих эпигенетические модификации. Эпигеном — это совокупность всех эпигенетических меток клетки. Изменившись однажды под действием факторов внешней или внутренней среды, он может наследоваться потомством соматической клетки после ее деления и даже сохраняться в череде поколений людей, если изменения произошли в половых клетках [9], [10].

Это интересно:  Можно ли заниматься спортом при астме?

Пластичность эпигенома и реализация генетической информации

ДНК в ядре находится в составе хроматина. Фундаментальная единица хроматина — нуклеосома, состоящая из восьми молекул кόровых белков-гистонов (по две копии белков четырех типов), вокруг которых накручена нить ДНК (147 пар нуклеотидов, примерно 1,7 оборота), особым образом закрепленная дополнительным, линкерным гистоном (рис. 2). И ДНК, и гистоны могут подвергаться как минимум 18 типам ковалентных модификаций [11]. Эти динамичные, обратимые процессы осуществляются ферментами, которые «помечают» компоненты хроматина, «считывают» метки либо их «стирают».

Хроматин в ядре многостадийно, компактно упакован, и плотность укладки его участков постоянно меняется не только в зависимости от фазы клеточного цикла, но и под действием разных факторов, в том числе меняющих хроматиновые метки. АТФ-зависимые комплексы, ремоделирующие хроматин, регулируют плотность расположения на ДНК и гистоновый состав нуклеосом — в зависимости от экспрессионных нужд они высвобождают определенные участки ДНК для контакта с транскрипционной машиной [12]. Конечно, многие нуклеосомы имеют постоянные «адреса». В целом, плотность нуклеосом в районе активных генов гораздо ниже, чем в нетранскрибируемых участках. Многоуровневая укладка хроматина позволяет взаимодействовать регуляторным элементам гена, существенно удаленным друг от друга на цепи ДНК.

Системы ремоделирования и мечения хроматина работают в тесной взаимосвязи. Это важно и в контексте развития болезней: изменение внутриклеточной сигнализации может менять экспрессию генов — с помощью разных инструментов эпигенетической канцелярии [13], — но при этом развитие патологической цепи событий может определяться генетическим полиморфизмом. Например, в эксперименте с лимфобластоидными клеточными линиями показали, что один генетический вариант может отвечать одновременно за изменение модификаций гистонов, положения нуклеосом и доступности ДНК для РНК-полимеразы [11].

Хоть эпигеном и пластичен, но организм может накапливать, сохранять пожизненно и даже передавать потомкам сформировавшиеся под влиянием разных факторов состояния хроматина — специфические паттерны активности генов. Это послужило основанием для возникновения термина «эпигенетическая память».

Эпигенетические процессы начали изучать относительно недавно, но практически сразу вскрылась их ключевая роль в развитии организма: в дифференцировке клеток (как из зиготы получается организм со множеством разных тканей и как одна и та же генетическая программа так по-разному в них реализуется?), инактивации X-хромосомы (почему у женщин, обладательниц двух Х-хромосом, не удваивается по сравнению с мужчинами уровень экспрессии Х-хромосомных генов?), геномном импринтинге (почему аллель по-разному экспрессируется в зависимости от того, кто из родителей его передал — отец или мать?) и т.д. Оказалось, что сотни эпигеномов определяют уникальные транскрипционные программы клеток в процессе нашего развития и старения [11]. Именно благодаря эпигенетическим дирижерам генетическая программа реализуется очень пластично и с учетом меняющихся условий среды. И этих же дирижеров — в случае их бунта — гораздо проще привести к порядку, чем отремонтировать «поломки» в первичной структуре ДНК: эпигенетические модификации фармакологически обратимы [14]. Собственно, существующий уровень знаний о некоторых патологиях уже позволяет переходить от лабораторных разработок к коммерческому производству лекарств для коррекции эпигенома [15].

Исследователи псориаза начали штурмовать эпигенетические высоты лишь в последние годы, существенно отстав от ученых-онкологов, в том числе и в масштабах работ. Какие же факты подтолкнули их к этому? Во-первых, свидетельства о предпочтительной передаче псориатического артрита с отцовской стороны и повышенном весе новорожденных, чьи отцы страдали псориазом [16]. Во-вторых, понимание того, что дифференцировка клеток и поддержание тканевого фенотипа — феномен эпигенетический, а именно с этим в псориатической коже большие проблемы [4]. Нарушенная дифференцировка и усиленная пролиферация кератиноцитов сопровождаются глобальными изменениями эпигенетического профиля и экспрессии генов [16]. В-третьих, обнаружение связи между терапевтическим эффектом антипсориатических средств и изменениями эпигенома, причем иногда это была не просто связь, а конкретное действие на тот или иной эпигенетический процесс [16–18].

К основным эпигенетическим процессам, связь которых с патогенезом псориаза удалось установить, относятся: метилирование ДНК, модификации (как минимум ацетилирование-деацетилирование) гистонов и работа микроРНК (рис. 2).

Рисунок 2. Инструменты настройки эпигенома, задействованные в развитии псориаза. Хромосома эукариот (длина во время митоза — 5–6 мкм) — это многократно компактизированный хроматин: молекула ДНК длиной около 2 м, намотанная на октамерные «бусины» — белки-гистоны. Определенные химические модификации гистонов (инактивирующие) и, как правило, метилирование цитозина ДНК «сковывают» хроматин: заставляют его конденсироваться, «выключая» экспрессию генов на этом участке — в первую очередь из-за невозможности взаимодействия транскрипционной машины с ДНК. Активирующие метки гистонов и деметилирование ДНК, наоборот, способствуют образованию «открытой» структуры хроматина и активации генов. Перераспределение меток, а значит, и изменение локальной плотности укладки хроматина происходят под влиянием внешних факторов, в процессе развития организма или болезней. Еще один инструмент регуляции экспрессии генов — микроРНК (миРНК), блокирующие трансляцию комплементарных мРНК-мишеней. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.

рисунок автора статьи

Изменения метилома ДНК, ассоциированные с псориазом

Красный свет для транскрипционной машины: метилирование ДНК

Этот термин означает процесс ферментативного присоединения метильной группы к цитозину преимущественно в составе CpG-динуклеотидов (рис. 3). В зависимости от стадии онтогенеза у человека его осуществляют три типа ДНК-метилтрансфераз: DNMT1 (основной фермент поддержания паттерна метилирования в дифференцированной клетке), DNMT3a и DNMT3b.

Рисунок 3. Метилирование ДНК и сайленсинг генов. Метильные метки в промоторных областях могут подавлять экспрессию ряда генов, однако в норме большинство промоторных CpG-островков избегает метилирования. 5-метилцитозин далее может с помощью TET-диоксигеназ (первичных «ластиков» в процессе деметилирования) окисляться до 5-гидроксиметилцитозина, 5-формилцитозина и 5-карбоксицитозина, а может дезаминироваться до тимина, что уже есть самая настоящая мутация — транзиция. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.

рисунок автора статьи

У человека 5-метилцитозин обнаруживают в 70–80% CpG-динуклеотидов, особенно в участках с их низкой плотностью. А вот в так называемых CpG-островках, где плотность этих динуклеотидов высока, наоборот, метилирование происходит реже. Эти островки встречаются в 60% промоторов, а значит, неметилированных промоторов больше. Зато высока степень метилирования «тел» активно транскрибируемых генов [11]. Метилирование промоторной области гена обычно подавляет его активность — вероятно, по двум причинам: сами метки могут мешать взаимодействию транскрипционного аппарата с промотором, но что еще важнее, они через посредников привлекают белки, «стирающие» ацетильные метки с гистонов, и прочих реорганизаторов хроматина, переводящих его в компактное, неактивное состояние. Метилирование «тела» гена иногда регулирует синтез тканеспецифичных альтернативных транскриптов и может даже повышать уровень экспрессии [19].

Метилирование ДНК играет важную роль в развитии и старении млекопитающих, инактивации второй Х-хромосомы, геномном импринтинге, репрессии мобильных генетических элементов и даже в формировании долговременной памяти [20]. Изменения метилома, то есть количества и расположения метильных меток на ДНК, могут сказаться на экспрессии генов и нарушить любой из этих процессов. Это часто выражается в развитии заболеваний, в том числе онкологических и аутоиммунных. При таких состояниях промоторы целого ряда генов гипометилированы, а некоторых других генов, наоборот, гиперметилированы. Гипометилирование промоторов протоонкогенов может вести к их активации, гиперметилирование генов опухолевых супрессоров — к «отключению» противораковой защиты [21]. В CD4+ T-клетках больных системной красной волчанкой выявляется глобальное гипометилирование вкупе со сниженным количеством ДНК-метилтрансфераз, в раковых клетках — глобальное гипометилирование с фокальным гиперметилированием [2].

Изучение метиломов, то есть глобальных профилей метилирования, ДНК — наиболее проработанное направление в эпигенетике псориаза. Еще совсем недавно биологи могли изучать лишь промоторные области конкретных генов, но быстрое развитие эпигенетических методов (в частности, основанных на секвенировании нового поколения) вывело исследования на уровень целых геномов [22].

Объектами одного из таких полногеномных исследований метилирования ДНК стали пары монозиготных близнецов, в которых один близнец страдал псориазом, а другой — нет. Оказалось, что у больных отличался профиль метилирования ДНК CD4 + Т-лимфоцитов, и локальные расхождения в метилировании сопровождались изменениями активности генов, ответственных за иммунные реакции, включая синтез цитокинов [8]. Похожие результаты получил и другой коллектив: в наивных CD4 + Т-клетках больных псориазом он обнаружил 26 крупных гипометилированных участков, которые характеризовались обилием гистоновых модификаций и мест связывания транскрипционных факторов. Однако промоторы 124 генов (121 из них локализован на Х-хромосоме, и многие связаны с иммунными функциями), наоборот, у больных были гиперметилированы. Авторы работы предположили, что подобные изменения могут сказываться на поляризации CD4 + Т-клеток, то есть создавать перевес в пользу той или иной лимфоцитарной «профессии» и этим провоцировать патологические иммунные события. Общее гиперметилирование было обнаружено в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) и конкретно в CD4 + Т-клетках больных псориазом, причем в последнем случае избытком метильных меток отличались промоторы [18], [23].

В одном крупном исследовании сравнили метиломы ДНК поврежденной и неповрежденной кожи больных псориазом и кожи здоровых людей. Метилом поврежденной кожи отличался от «здорового» в 1108 CpG-сайтах. При этом 12 гипометилированных сайтов были локализованы в области комплекса эпидермальной дифференцировки (КЭД), перед генами, экспрессия которых повышена при псориазе, или прямо в них. Этот комплекс отвечает за конечную дифференцировку кератиноцитов и рассматривается в качестве потенциальной цели для эпигенетической коррекции псориаза и некоторых опухолей [24]. Один из гипометилированных генов КЭД — LCE3A — привлек внимание и других ученых, обнаруживших, что его экспрессия сильно повышена у больных псориазом индийцев, несущих известный аллель риска HLA-Cw6 одновременно с мутацией возле LCE3A [25]. За пределами КЭД, рядом с генами, экспрессия которых значительно меняется при псориазе, тоже обнаружили сайты с необычным характером метилирования (табл. 1). Однако ситуация, когда изменения метилирования сопровождаются нарушением экспрессии близлежащих генов, складывается при псориазе не всегда [26].

На это указывают и авторы другой работы, выявившей общее гипометилирование и 3665 конкретных CpG-сайтов, которые отличают эпидермальные клетки больных псориазом от клеток здоровых людей [27]. Интересно, что в этом исследовании CpG-сайты с измененным метилированием редко находили в составе промоторов, зато очень часто — в областях энхансеров. Это свидетельствует о тканеспецифичной модуляции работы транскрипционной машины при псориазе. В обеих работах отмечена частичная коррекция метильных профилей после месячного лечения ингибиторами TNF или фототерапии [18]. Однако вопрос о происхождении выявленных в псориатической коже метильных изменений остается нерешенным: они могут быть первичными и влечь за собой дальнейший каскад патологических событий, а могут возникать уже вследствие воспаления. Например, было показано, что активно продуцируемые при псориазе провоспалительные цитокины типа IL-6 могут индуцировать синтез метилтрансферазы DNMT1 [28]. И наоборот, деметилирование одного CpG-сайта в промоторе гена IL-2 через цепь событий активировало его транскрипцию и иммунный ответ в целом [26]. Но даже при своей вторичности уникальные наборы метильных меток могут служить прекрасными маркерами для постановки диагноза или оценки эффективности терапии псориаза.

Конечно, без некоторых противоречий в исследованиях не обходится. Если в одной работе показано, что среди отличных по метильным меткам сайтов в псориатической коже по сравнению со здоровой больше гипометилированных, то в другой, наоборот, наблюдали больше гиперметилированных. Аномально метилированные сайты чаще встречались в «теле» (и особенно интронах) генов, ответственных за иммунные реакции, клеточный цикл и апоптоз [29]. В другом исследовании обратили внимание на аномальное метилирование именно промоторов, но в мезенхимальных стволовых клетках дермы, которые, вероятно, тоже вовлечены в патогенез псориаза [30].

Это интересно:  Марганцовка от грибка ногтей на ногах, стопы: отзывы, рецепты, меры предосторожности

Конкретные гены, метилирование которых меняется при псориазе, собраны в таблице 1. Заметно, что изменениям в уровне метилирования часто подвергаются области, ответственные за регуляцию клеточного цикла.

Что касается изменений, которые претерпевает «метильная канцелярия», то в лимфоцитах и моноцитах больных псориазом показано повышение экспрессии гена DNMT1 и снижение экспрессии генов белков MECP2 и MBD2, содержащих метил-связывающий домен и выполняющих функции «считывателей» метильных меток, а возможно, и их «стирателей». В роли первых они часто репрессируют транскрипцию с метилированных промоторов, а в роли вторых могли бы высвобождать промоторы из метильных «уз» и позволять экспрессироваться ряду генов [23].

Необычные биологические агенты могут поставить крест на псориазе — 8 Июня 2014

Проблема лечения псориаза была и остается в дерматологии самой актуальной. Пристальный интерес к этому загадочному заболеванию с неизвестной этиологией и механизмами развития, причиняющему физические и моральные страдания больным, объясняется не только его распространенностью, но и ростом частоты случаев данного вида дерматоза и появлением в последнее время тяжелых форм, нередко приводящих к инвалидизации.

Абсолютно новую концепцию этиопатогенеза этого хронического дерматоза предлагает старший научный сотрудник НИИ физико-химической медицины МЗ РФ кандидат медицинских наук Валентин ШИЛОВ. Он считает, что псориаз — это обычный воспалительный процесс, проходящий в особых, генетически детерминированных условиях защиты организма от кислорода и его активных форм. С этой позиции ученый рассматривает степень эффективности современных лекарственных средств, способов лечения псориаза, причины развития тяжелых осложнений и побочных эффектов.

Плата за жизнь в атмосфере кислорода

Со школьной скамьи мы знаем, что жизнь без кислорода невозможна, однако в последнее время стало известно и об отрицательном действии его активных форм.

Системы защиты в организме человека напоминают цепную реакцию при ядерном взрыве. При любом повреждении генерация активных форм кислорода и активация процессов перекисного окисления липидов способны мгновенно преобразить живую ткань в укрепленный бастион. Но на войне, как на войне — страдает и мирное население. Включение мощных систем защиты чревато выходом из-под контроля этого «оружия» и гибелью окружающих тканей.

Эволюция живого в кислородной среде привела к тому, что живые организмы сумели эффективным образом использовать все те преимущества, которые дает кислород для обеспечения энергетических потребностей клетки и свести к минимуму негативные последствия токсического действия активных форм кислорода, образующихся при этом. Более того, природа действует как гениальный изобретатель, который, убедившись в невозможности полной инактивации активных форм кислорода (ввиду их высокой реакционной способности), старается использовать эту особенность для решения своих задач.

Высокая реакционная способность кислорода и его активных форм служит организму не только для энергетического и пластического обеспечения, регуляции микроциркуляции, но и для борьбы с инфекционными агентами, детоксикации ксенобиотиков, регуляции структурных процессов (пролиферации, дифференцировки и апоптоза) в организме. Реакции с образованием активных форм кислорода участвуют в разнообразных патологических процессах (воспаление, лихорадка, гиперемия, ишемия и другие нарушениях работы организма).

Жизнь в атмосфере кислорода предопределила жесткие границы существования организма, выход за которые влечет за собой неминуемую расплату. Противоречие в том, что использование высокого окислительного потенциала кислорода должно сочетаться с эффективной защитой мембранных структур клеток от последствий разрушительного действия разнообразных активных форм кислорода, образующихся в процессе клеточного метаболизма.

Вероятно, одно из направлений эволюции связано с поиском того «золотого сечения», оптимального сочетания интенсивности окислительных процессов и активности систем антиокислительной защиты, при котором максимально реализуются потенциальные возможности, связанные с использованием кислорода, при этом с минимальными потерями для самого организма. То, какие мы сегодня, — результат этого поиска.

А больные псориазом в отличие от здоровых людей слишком хорошо защищены от активных форм кислорода. Однако тот своеобразный фон, который создается высоким уровнем активности антиокислительных систем, видоизменяет базовые механизмы защиты. При этом отработанные в процессе эволюции механизмы защиты — воспаление, иммунный ответ, нейроэндокринная регуляция (адаптационный синдром) — приобретают патогенный потенциал.

Высокая активность систем антиокислительной защиты также определяет снижение бактерицидного потенциала, нарушения режима физиологической регуляции микроциркуляции и иммунобиологического надзора, поскольку активные формы кислорода являются непременными участниками этих процессов.

При псориазе обычная защитная реакция воспаления превращается в свой антипод — механизм инициации и генерализации псориатического процесса. В коже, как в фокусе, преломляются нарушения механизмов воспаления, антибактериальной защиты, микроциркуляции, иммунного ответа, пролиферации, дифференцировки и программируемой клеточной гибели, обуславливающие развитие характерной для псориаза картины морфологических функциональных нарушений в коже и поражения внутренних органов.

Стимуляция окислительных процессов

Сложность терапии псориаза связана с необходимостью вмешательства в базовые, эволюционно закрепленные механизмы защиты организма.

Бесконечные и безрезультатные попытки регенерации эпидермиса приводят к формированию дефектного рогового слоя, что определяет новое равновесие гомеостатических систем, обеспечивающее, несмотря на поражения кожного покрова, определенные условия выживания организма.

В каждом конкретном случае организм находит наилучшее решение по установлению системы равновесия множества гомеостатических процессов, обеспечивающих наилучшее приспособление в новых условиях существования, когда включены все возможные резервы. И при терапии необходимо точно знать, в какие процессы приходится вмешиваться, и реально оценивать возможные осложнения. Неадекватное лечение — провокатор появления тяжелых форм (пустулезный, эритродермический и артропатический псориаз).

Одна из основных задач дерматолога — не допустить генерализации процесса. Иначе помимо лечения кожных проявлений врач сталкивается с необходимостью коррекции эндотоксикоза, эндокринных и иммунных нарушений.

В связи с тем, что анализ механизмов развития псориаза свидетельствует, что основные проблемы больных связаны со снижением интенсивности процессов свободнорадикального окисления, то нормализация их уровня — основной путь в лечении этого дерматоза.

Интересно отметить, что методы стимуляции перекисного окисления липидов в организме человека широко применяются в клинической практике, но под другими механизмами терапевтического действия (ультрафиолетовое облучение, СВЧ-излучение, фотохимиотерапия, фотогемотерапия, пиротерапия, гипербарическая оксигенация, аэроионотерапия и др.).

Стимуляция окислительных процессов занимает ведущее место также в профилактике рецидивов заболевания. Клиническая практика уже давно активно использует подобного рода мероприятия. Витаминотерапия (особенно витамины группы В), рациональная физическая нагрузка, нормализация режима труда и отдыха благотворно влияют на пациентов. Массаж, водные процедуры улучшают микроциркуляцию в коже и повышают кислородный режим. Хорошим дополнением к противорецидивному лечению является санаторно-курортное лечение с приемом радоновых и сероводородных ванн.

Раскрытие механизмов развития псориаза позволяет выйти на принципиально новые и эффективные методы лечения этого широко распространенного дерматоза, обеспечивающие новое качество жизни.

Псориаз следует рассматривать как заболевание, связанное с нарушением процессов адаптации в условиях генетически запрограммированного усиления активности систем антиокислительной защиты и высокого уровня экспрессии рецепторов программируемой клеточной гибели. Различные сочетания этих факторов обеспечивают разные уровни адаптации. Вместе с тем даже если в ряде случаев у конкретного человека определенное сочетание признаков приводит к возникновению преднозологических состояний или проявляется как болезнь, то в рамках популяции и вида в целом такой генетический полиморфизм полезен.

Разнообразный генетический фон расширяет потенциальные адаптационные возможности. То, что не выигрышно или даже проигрышно сегодня, может стать главным козырем адаптации в будущем.

«Золотой генофонд» человечества

Анализ эпидемиологических показателей выявил, что в США и Канаде уровень заболевания псориазом почти в 2 раза выше, чем в Европе. Чтобы объяснить этот феномен, нужно вспомнить предков современных американцев. Только самые решительные и энергичные выходцы из Европы смогли пересечь Атлантический океан и выжить в условиях Дикого Запада. И пока суровая жизнь требовала от них напряжения всех сил, пока был постоянно высоким уровень адреналина в крови, проблем с кожей у переселенцев не возникало. Высокий уровень адреналина в крови обеспечивает торможение пролиферации эпидермиса, являясь своеобразной профилактикой псориаза.

Цивилизация освободила вчерашних ковбоев от необходимости зарабатывать кровью и потом хлеб насущный. Гиподинамия и переедание — эти бичи ХХ века — также внесли свою лепту в провоцирование псориатического процесса у людей с генетической предрасположенностью к этому заболеванию.

Еще одним возможным объяснением повышенного процента заболеваемости псориазом на американском континенте является эмиграционная политика США и Канады, поощряющая привлечение интеллектуальных ресурсов из стран Европы и Азии.

Невольно возникает вопрос, а не является ли такое сочетание особенностей организма больных псориазом наследственно закрепленной характеристикой, обеспечивающей им некоторые преимущества перед остальными людьми, особенно вне обострения заболевания?

Почему этот дерматоз не был побежден и какие преимущества для выживания и воспроизводства обеспечивает природа пораженным этой болезнью?

Высокий уровень активности систем антиокислительной защиты обусловливает потенциальную устойчивость к ионизирующей радиации, а повышенная экспрессия апоптозных рецепторов — быстрый обмен клеточного состава органов и тканей. Это свидетельствует о высоких адаптационных возможностях больных псориазом изменять состояние мембранных структур клетки в зависимости от предъявляемых к ним требований окружающей среды. Известно, что для людей с низким уровнем выраженности апоптозных рецепторов характерна склонность к опухолевым заболеваниям. Иными словами, псориатические бляшки обеспечивают организму своеобразную защиту от опухолевых процессов.

Повышенный уровень программируемой клеточной гибели определяет и повышенный распад нуклеиновых кислот, что в конечном счете приводит к повышению уровня содержания мочевой кислоты, которая обладает стимулирующим действием (схожим с влиянием кофеина) на нервную ткань. Учеными давно уже выявлена тесная связь между уровнем мочевой кислоты и высоким уровнем интеллектуальной активности.

Высокий антиокислительный статус вызывает увеличение времени жизни окиси азота, важного нейромедиатора центральной и периферической нервной системы, играющего главную роль в процессах обучения и памяти. Это еще одно преимущество, которым обладают больные псориазом.

Итак, в организме больного псориазом присутствует великолепное сочетание: высокий уровень антиокислительной защиты обеспечивает усиление пролиферации, а высокий уровень экспрессии апоптозных рецепторов позволяет оперативно управлять структурными процессами в тканях и органах.

Любые наши недостатки — это продолжение наших достоинств, и положительные, с одной стороны, биохимические преимущества причиняют человеку массу неудобств, вызывая процесс образования дефектного рогового слоя и развитие одного из тяжелейших дерматозов. Больные псориазом расплачиваются поражениями кожи за свои биохимические преимущества.

Несмотря на ряд преимуществ, которыми обладает больной этим заболеванием кожи, она как покровная ткань становится чрезвычайно уязвимой. Именно этот орган в первую очередь испытывает на себе воздействие факторов внешней среды, и именно на коже проявляются генетически детерминированные особенности обмена веществ организма. Скорость размножения клеток эпидермиса в условиях высокой антиокислительной активности настолько велика, что они просто не успевают пройти дифференцировку, прежде чем попасть под действие атмосферного кислорода, вызывающего их гибель. Необычно высокая интенсивность пролиферативных процессов у больных псориазом приводит к тому, что клетки эпидермиса, несущие на себе повышенное количество рецепторов апоптоза, обречены на преждевременную смерть. И процесс заживления кожи не может закончиться формированием полноценного рогового слоя. Бесконечные и безрезультатные попытки регенерации эпидермиса приводят к формированию дефектного слоя. А он становится тем «окном», через которое постоянно идет запуск воспалительного процесса.

Псориаз можно расценивать как длительный эксперимент природы по выяснению возможностей выхода из жестких рамок, созданных условиями жизни человека в атмосфере кислорода. Высокий уровень систем антиоксидантной защиты, уравновешенный повышенной экспрессией рецепторов программируемой клеточной гибели, обеспечивает быстрый обмен клеточного состава органов и тканей для оперативной реакции на изменяющиеся условия окружающей среды.

Всякая эволюционная перестройка обеспечивает решение одних приоритетных задач в ущерб другим. Поэтому целесообразность такого сочетания признаков, которые мы наблюдаем при псориазе, в определенных условиях является наивысшей. Эволюционный поиск оптимального соотношения интенсивности окислительных процессов, активности систем антиокислительной защиты и экспрессии апоптозных рецепторов продолжается.

А больных псориазом можно считать своеобразным «золотым генофондом» человечества, созданием которого природа подстраховывается на случай резкого изменения экологических условий жизни на планете, например при резком повышении радиационного фона в результате увеличения озоновых дыр, последствий экологических и ядерных катастроф.

Статья написана по материалам сайтов: www.allianceghs.com, www.budemzdorovy.org, www.dermatology.ru, biomolecula.ru, www.skineko.ru.

«

Помогла статья? Оцените её
1 Star2 Stars3 Stars4 Stars5 Stars
Загрузка...
Добавить комментарий