Особенности липидного обмена у больных псориазом

Г.Ю.Курников, Т.В. Копытова, Е.П. Абалихина

Научно-исследовательский кожно-венерологический институт МЗ РФ, Нижний Новгород

Содержание

Состояние липидтранспортной системы у больных псориазом

при изучении патогенеза псориаза пристальное внимание российскими и зарубежными учеными уделяется роли наследственности, инфекционно-аллергическим факторам и иммунным нарушени­ям [1—3]. Однако на уровне организма четко вырисовывается роль биохимических изменений, нарушений межклеточного матрикса, строения клеточных мембран и межклеточных взаимодействий [4—8]. Уже установлено большое значение в развитии псориаза нарушений липидного обмена [1, 4, 9]. Много работ посвящено изучению состояния мембран клеток кожи и крови (эритроцитов, лимфоцитов, тромбоцитов), состава жирных кислот в коже и сыворотке крови, нейтральных липидов и фосфолипидов сыворотки крови [1, 2, 5, 6, 9]. Однако проблема этиологии и патогенеза этого дерматоза требует дальнейшего изучения.

Нарушения липидного обмена сложны и многообразны — вследствие неоднородности липидов. При достаточной изученности диагностического значения содержания в крови три­глицеридов (ТГ), холестерина (ХС) и его эфиров лишь в единичных работах освещаются нарушения в липидтранспортной системе при псориазе. В основном исследуется концентрация отдельных классов липопротеидов (ЛП) плазмы крови 1, 9 или отдельные показатели липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). По имеющимся данным, изменение равновесия в процессе транспорта липидных компонентов между клетками крови и ЛП плазмы может привести к мембранным и клеточным дисфункциям не только эритроцитов, но и лимфоцитов, тромбоцитов, клеток интимы сосудов 5, 10 и, возможно, клеток других тканей, в том числе и кожи 11 .

В современных лабораториях методы количественного определения отдельных классов липидов являются ежедневной практикой, но при научных исследованиях нарушений липидного метаболизма требуются более углубленные исследования профиля липидов в отдельных классах ЛП, их структуры и функций.

Существенное место в исследовании липидных компонентов занимает тонкослойная хроматография (ТСХ).

Она позволяет легко обнаружить разделенные компоненты 12 , использовать широкий спектр сорбентов. Кроме того, этот метод экономически выгоден (занимает мало времени и не требует больших финансовых затрат), позволяет работать со стандартным (минимальным) объемом пробы и проводить одновременно тестирование ряда образцов.

Цель работы — углубленное исследование ЛПВП как отдельного класса липидтранспортной системы у больных псориазом.

Материалы и методы.

Исследование сыворотки крови больных проводилось в Нижегородском НИКВИ. Изучено 98 образцов сыворотки крови больных псориазом (основная группа) и 30 образцов — практически здоровых людей.

Из 98 больных псориазом 40 женщин и 58 мужчин. Возраст их — от 14 до 74 лет, давность заболевания — от 1 мес до 48 лет. Контрольную группу составили 30 практически здоровых людей, прошедших профмедосмотр.

Пробы крови брали из локтевой вены после 14-часового голодания.

Определение основных биохимических показателей в сыворотке крови, отражающих состояние липидного обмена: общих липидов (ОЛ), ХС, ТГ, осуществляли унифицированными методами.

Выделение ЛПВП проводили методом преципитации других классов ЛП смесью фосфорно-вольфрамовой кислоты и хлористого магния по методу G.Kostner et al. (1979). Супернатант использовали для определения ОЛ, ХС, ТГ в ЛПВП. Методом ТСХ определялся липидный профиль ЛПВП.

Полученный супернатант экстрагировали смесью Фольча (метанол:хлороформ — 2:1) в течение 16—20 ч, фильтровали, липидный экстракт упаривали в атмосфере азота до 0,1 мл и наносили микрошприцем 30 мкл на пластины «Sorbfil» (Россия). Пластины поочередно помещали в две системы растворителей. 1-я система — для разделения полярных липидов (хлороформ : метанол : вода — 65:25:4). Хроматографию останавливали при подъеме растворителя на высоту 8 см от края пластины. Пластины высушивали и помещали во 2-ю систему — для разделения нейтральных липидов (гексан:ацетон: во­да — 100:1:0,5). Липидные пятна выявляли после окрашивания 5% раствором фосфорно-молибденовой кислоты и прогревания в термостате при температуре 150°С. Хроматограммы сканировали на денситометре. Результаты представляли в процентах площади каждой фракции липидов от суммы площадей всех пиков и статистически обрабатывали с использованием критерия Стьюдента.

Для идентификации липидных пятен применяли стандартные образцы нейтральных липидов и фосфолипидов производства ф. Sigma (США).

Результаты и обсуждение.

Состояние липидного обмена у больных псориазом по основным биохимическим показателям (ОЛ, ХС, ТГ) представлено в табл. 1.

Применение ТСХ с использованием двух систем растворителей позволило выявить фракции 10 липидных компонентов ЛПВП у больных псориазом. Из них 4 фракции фосфолипидов: лизофосфатидилхолин (ЛФХ), сфингомиелин (СФМ), фосфотидилхолин (ФХ), фосфотидил­эта­­ноламин (ФЭА); 3 фракции глицеридов: моно-(МГ), ди-(ДГ) и триглицериды (ТГ); свободные жирные кислоты (СЖК), эфиры холесте­рина (ЭХС). Результаты исследования показали, что у больных псориазом наблюдается дисбаланс всех липидных компонентов ЛПВП (табл. 2).

Абрамович А.И. Клиническое значение дислипидемий у больных псориазом в обосновании патогенетической терапии. Автореф. дис. канд. мед. наук. Киев; 1989.

Титов В.Н. Сложные липиды кровотока: функциональная роль и диагностическое значение (обзор литературы). Клиническая лабораторная диагностика. 1997; 12: 3—10.

Бутов Ю.С., Хрусталева Е.Л., Федорова Е.Г. и др. Уровень липидов и показатели клеточного иммунитета у больных псориазом. Рос журн кожн и вен болезней 1999; 2: 11—14.

Грашкина И.Г. Особенности липидного обмена и терапевтическая эффективность липотропных средств при псориазе. Автореф. дис. канд. мед. наук. Саратов; 1995.

Фортинская Е.С., Торховская Т.И., Шарапова Г.Я. и др. Особенности распределения свободного и этерифицированного холестерина в эпидермисе, биомембранах и липопротеидах плазмы. Клин лаб диагн 1996; 4: 38—43.

Ferretti G., Simonetti O., Qffidani A.M. et al. Changes of plasma-lipids and erythrocyte membrane fluidity in psoriatic children. Pediat Res 1993; 33(5): 506—509.

Mayser P., Mrowietz U., Arenberger P. et al. Omega-3 fatty acid-based lipid infusion in patients with chronic plaquapsoriasis: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled, multicenter trial. J Am Acad Dermatol 1998; 38(4): 539—547.

Ryborg A.K., Gron В., Kragball K. Increased lysophosphabiolyecholine content in lesional psoriatic skin. Dr J Dermatol 1995; 133(3): 398—402.

Химкина Л.Н. Дифференцированные методы терапии детей, больных псориазом, с учетом клинико-патогенетического полиморфизма. Автореф. дис. д-ра мед. наук. М; 1991.

Попов К.В., Парфенов А.С., Бутов Ю.С. Уровень холестерина кожи как показатель состояния эпидермиса у больных экземой и атопическим дерматитом. Актуальные вопросы дерматологии. Курск. 1999; 2: 72—74.

Прохоренков В.И., Вандышева Т.М. Липидный обмен при псориазе и методы его коррекции. Вест дерм венерол 2002; 3: 17—24.

Cullen P., Fobker T., Ttgelkamp K. et al. J Lipid Res 1997; 274: 401—409.

Особенности липидного обмена у больных псориазом

Изучение генетических факторов развития псориаза позволило определить наследуемые биохимические дефекты, которые приводят к формированию стойких микроциркуляторных нарушений. Среди больных псориазом чаще, чем в общей популяции, обнаруживаются морфо-функциональные изменения сердечно-сосудистой и нервной систем [2].

У пациентов с псориазом выявлены нарушения липидного обмена, раннее развитие атеросклеротического процесса, прокоагуляционные сдвиги системы гемостаза, что приводит к отклонениям в деятельности сердечно-сосудистой системы [6,7]. Так, установлено увеличение риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 50 % у молодых пациентов с тяжелыми проявлениями псориаза, сокращение средней продолжительности жизни у мужчин на 3,5 года и 4,4 года у женщин и рассматривается роль псориаза как независимого фактора риска инфаркта миокарда [8]. Комплексное исследование кардиоваскулярных расстройств у больных псориазом позволит раскрыть новые патогенетические механизмы развития хронического дерматоза.

Цель работы

Выявить особенности липидного обмена и суточного ритма у больных псориазом для уточнения механизмов развития хронического дерматоза.

Материалы и методы

Всем больным был проведен комплекс лабораторных исследований: определение в сыворотке крови липидного спектра: холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности (Хс-ЛПНП), холестерина липопротеидов высокой плотности (Хс-ЛПВП), триглицеридов (ТГ). Определение липидных фракций проводилось с помощью электрофореза в агарозном геле на реагентах Sebia (France), анализатор Cormay (Польша).

Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводили с помощью аппарата АВРМ-04, сопряженного с компьютером и специальным программным обеспечением. Оценивались следующие параметры СМАД: суточный индекс (СИ) по систолическому (САД), диастолическому (ДАД) и среднему (АДСр.) артериальному давлению (АД).

В зависимости от перепада «день-ночь» или суточного индекса (СИ), выделяли следующие группы больных: «Dippers» — пациенты с нормальным снижением АД в ночные часы; «Non-dippers» — пациенты с недостаточным падением АД; «Over-dippers» — пациенты с чрезмерным падением АД ночью; «Night-peakers» — лица с ночной гипертонией, у которых показатели в ночное время превышают дневные [3].

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета статистических программ Statistica 6.1 (StatSoft, USA, 2003). Поскольку параметры имели распределение, отличное от нормального, для сравнения групп применяли критерий Манна — Уитни (U), статистически значимым уровнем считали p

Особенности нарушений в системе цитокинов и липидного обмена у больных псориазом Текст научной статьи по специальности «Дерматология и венерология»

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Ахлупкина Мария Викторовна, Свистунов Андрей Алексеевич, Бакулев Андрей Леонидович, Захарова Наталья Борисовна, Никитина Виктория Викторовна

С целью установления клинико-диагностического значения нарушений иммунорегуляторных процессов и липидного спектра у больных псориазом проведено исследование содержания в сыворотке крови провоспали-тельных и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИНФ-у, ИЛ-17) методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) и показателей липидного профиля (ХС, ТГ, ХСЛПНП, ХСЛПОНП) на биохимическом анализаторе Stat Fax, С-реактивного белка фотометрически. Методы. Статистическая обработка результатов проводилась с помощью использования прикладной программы Statistica-5. Результаты и обсуждение. Результаты представлены в виде медианы с интерквартальным размахом (25-75-й процентили). Установлено, что у больных обострение псориаза сопровождается изменением соотношения содержания в сыворотке крови провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и подъемом уровня ХС и ХСЛПНП. Гиперпролиферация и воспалительные изменения в коже при обострении псориаза сопровождаются гиперпродукцией цитокинов и нарушением иммунорегуляторных процессов со сдвигом в сторону Th-2 клеточного ответа, включающего аутоиммунные процессы. Данные изменения, по-видимому, приводят к повышенному синтезу ХС и ХСЛПНП и выбросу их в периферический кровоток. Выводы. Определение уровня провоспалительных цитокинов , ХС и ХСЛПНП в сыворотке крови у больных псориазом может быть использовано для оценки тяжести течения заболевания, прогноза его развития и обоснования назначаемой терапии

Это интересно:  Видео о псориазе: СТОП ПСОРИАЗ! №5 ИТОГИ 3х НЕДЕЛЬ РЕЖИМА.

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Ахлупкина Мария Викторовна, Свистунов Андрей Алексеевич, Бакулев Андрей Леонидович, Захарова Наталья Борисовна, Никитина Виктория Викторовна,

Investigation of proinflammatory and antiinflammatory cytokines content in blood serum (IL-1 (3, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, INF-y, IL-17) was carried out for establishment of clinical and diagnostic value of disturbances of immunoregulatory processes and lipid spectrum in patients with psoriasis. Method of solid phase immune-enzyme analysis and indicators of lipid profile on biochemical analyzer Stat Fax were used in the study. It was found out that psoriasis exacerbation was accompanied by change of proinflammatory and antiinflammatory cytokines in blood serum and increase of lipid profile level. The hyperproliferation and inflammatory skin changes in case of psoriasis exacerbation were accompanied by hyperproduction of cytokines and disturbance of immunoregulatory processes to Th-2 cellular answer including autoimmune processes. The described changes led to raised synthesis of lipids and to their entry into peripheral blood flow. Determination of proinflammatory cytokines and lipids level in blood serum in patients with psoriasis can be used for an estimation of severity of disease, its development prognosis and administered therapy

Текст научной работы на тему «Особенности нарушений в системе цитокинов и липидного обмена у больных псориазом»

КЛИНИЧЕСКАЯ ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА

УДК [616.517:577.125.8:612.017.1] -078.33 (045) Оригинальная статья

особенности нарушений в системе цитокинов и липидного ОБМЕНА

у Больных псориазом

М. В. Ахлупкина — ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского Минздравсоцразвития России, аспирант кафедры фармакологии; А. А. Свистунов — ГОУ ВПО Первый Московский ГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России, проректор по учебной работе, профессор, доктор медицинских наук; А. Л. Бакулев — ГОУ вПо Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского Минздравсоцразвития России, кафедра кожных и венерических болезней, профессор, доктор медицинских наук; Н. Б. Захарова — ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского Минздравсоцразвития России, заведующая ЦНИЛ, профессор, доктор медицинских наук; В. В. Никитина — ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского Минздравсоцразвития России, старший научный сотрудник ЦНИЛ, кандидат медицинских наук.

DISTURBANCES IN SYSTEM OF CYTOKINES AND LIPIDE EXCHANGE IN PATIENTS WITH PSORIASIS

M. V. Akhlupkina — Saratov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky, Department of Pharmacology, Post-graduate; A. A. Svistunov — I. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Pro-rector of Educational Work, Professor, Doctor of Medical Science; A. L. Bakulev — Saratov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky, Department of Skin and Venereal Diseases, Professor, Doctor of Medical Science; N.B. Zakharova — Saratov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky, Head of Central Scientific Research Laboratory, Professor, Doctor of Medical Science; V. V. Nikitina — Saratov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky, Central Scientific Research Laboratory, Senior Research Assistant, Candidate of Medical Science.

Дата поступления — 18.03.2011 г. Дата принятия в печать — 20.05.2011 г.

С целью установления клинико-диагностического значения нарушений иммунорегуляторных процессов и липидного спектра у больных псориазом проведено исследование содержания в сыворотке крови провоспали-тельных и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1р, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИНФ-y, ИЛ-17) методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) и показателей липидного профиля (ХС, ТГ, ХСЛПНП, ХСЛПОНП) на биохимическом анализаторе Stat Fax, С-реактивного белка фотометрически. Методы. Статистическая обработка результатов проводилась с помощью использования прикладной программы Statistica-5. Результаты и обсуждение. Результаты представлены в виде медианы с интерквартильным размахом (25-75-й процентили). Установлено, что у больных обострение псориаза сопровождается изменением соотношения содержания в сыворотке крови провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и подъемом уровня ХС и ХСЛПНП. Гиперпролиферация и воспалительные изменения в коже при обострении псориаза сопровождаются гиперпродукцией цитокинов и нарушением иммунорегуляторных процессов со сдвигом в сторону Th-2 клеточного ответа, включающего аутоиммунные процессы. Данные изменения, по-видимому, приводят к повышенному синтезу ХС и ХСЛПНП и выбросу их в периферический кровоток. Выводы. Определение уровня провоспалительных цитокинов, ХС и ХСЛПнП в сыворотке крови у больных псориазом может быть использовано для оценки тяжести течения заболевания, прогноза его развития и обоснования назначаемой терапии.

Ключевые слова: псориаз, иммунорегуляторные процессы, цитокины, липиды.

Investigation of proinflammatory and antiinflammatory cytokines content in blood serum (IL-1 p, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, INF-y, IL-17) was carried out for establishment of clinical and diagnostic value of disturbances of immunoregulatory processes and lipid spectrum in patients with psoriasis. Method of solid phase immune-enzyme analysis and indicators of lipid profile on biochemical analyzer Stat Fax were used in the study. It was found out that psoriasis exacerbation was accompanied by change of proinflammatory and antiinflammatory cytokines in blood serum and increase of lipid profile level. The hyperproliferation and inflammatory skin changes in case of psoriasis exacerbation were accompanied by hyperproduction of cytokines and disturbance of immunoregulatory processes to Th-2 cellular answer including autoimmune processes. The described changes led to raised synthesis of lipids and to their entry into peripheral blood flow. Determination of proinflammatory cytokines and lipids level in blood serum in patients with psoriasis can be used for an estimation of severity of disease, its development prognosis and administered therapy.

Key words: psoriasis, immunoregulatory processes, cytokines, lipids.

Введение. Псориаз является одним из наиболее распространенных и достаточно тяжело протекающих дерматозов [1, 2]. Удельный вес больных псориазом в общей структуре заболеваемости кожными болезнями составляет 2-10%, а среди стационарных больных от 6,5 до 22%. Заболевание чаще возникает в молодом и среднем возрасте. Псориаз составляет

Ответственный автор — Ахлупкина Мария Викторовна.

не только медицинскую, но и серьезную социальную проблему [2].

В настоящее время псориаз рассматривают как хроническое мультифакторное заболевание с преимущественным поражением кожи, развивающееся вследствие неадекватной активации клеточного звена иммунитета [3, 4]. Несмотря на мультифактор-ность данного заболевания, считается, что в основе заболевания лежат изменения иммунорегуляторных процессов [1]. Нарушение процессов пролиферации и дифференцировки кератиноцитов при псориазе

рассматривается как следствие избыточной продукции цитокинов, хемокинов и факторов роста активированными Т-лимфоцитами в коже [5, 6].

Показано, что избыточный выброс цитокинов в процессе развития воспалительной реакции при обострении псориаза способствует изменению соотношения фракций липопротеидов крови [7]. При одновременном увеличении количества ХСЛПОНП и ХСЛПНП последние активируют перекисное окисление липидов мембран кератиноцитов и усугубляют воспаление, формируя патологический замкнутый круг [8-10].

Целью настоящего исследования явилось установление клинико-диагностического значения нарушений иммунорегуляторных процессов и липидного спектра крови при псориазе.

Методы. Под наблюдением находились 60 пациентов в возрасте от 18 до 45 лет в прогрессирующей стадии псориаза с длительностью заболевания от 1 года до 25 лет, а также 25 практически здоровых лиц.

Мужчин было 60% (32 человека), женщин 40% (28 человек). Больные находились на лечении в клинике кожных и венерических болезней ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского. Вульгарная форма была констатирована у 44 (73,3%) больных, экссудативная у 16 (26,6%). Сопутствующая патология выявлена у 30 (50%) больных. Наиболее часто встречалась патология желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы, в том числе язвенная болезнь желудка — 2 (6,7%), хронический холеци-стопанкреатит — 3 (10%), хронический гастрит — 6 (20%). Гипертоническая болезнь была у 4 (13,3%) пациентов, 3 (10%) больных страдали патологией лимфоглоточного кольца. Отягощенную по псориазу наследственность имели 20 (33,3%) пациентов.

Кожный статус оценивали с помощью индекса PASI [9]. У всех обследованных пациентов при поступлении в стационар выявлено обострение псориати-ческого процесса, индекс PASI колебался в пределах от 25,4 до 40,4. О качестве жизни наблюдавшихся лиц судили по величине дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ) [9].

Все пациенты были разделены на группы по степени тяжести течения псориаза.

Среднетяжелую форму псориаза констатировали у 24 (40%) пациентов (индекс рАЭ! — 25,4), тяжелую у 36 (60%) больных (индекс РАЭ1 — 40,4).

Наряду с общеклиническим обследованием всем пациентам и здоровым лицам определяли уровень

глюкозы крови с помощью глюкозооксидазного метода, HbAlc — методом «ion exchange batch», Biocon Diagnostik. Уровень глюкозы в сыворотке крови исследовался в качестве фактора, помогающего исключить влияние метаболических дислипопротеине-мий (метаболический синдром, сахарный диабет 2-го типа, контроль за соблюдением правила забора крови натощак). Гипергликемия — критерий исключения из исследования.

Содержание липидов и липопротеидов сыворотки крови изучали на биохимическом анализаторе Stat Fax: общий холестерин (ХС) — с использованием набора «Холестерин ФС», Diasys Diagnostic Systems GmbH; триглицериды (ТГ) — «Триглицериды ФС», Diasys Diagnostic Systems GmbH; холестерин липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП) — «HDL-C Immuno FS», Diasys Diagnostic Systems GmbH. Проводили расчет содержания холестерина липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП), холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХСЛПОНП), коэффициента атерогенности (Ка), результаты выражали в ммоль/л.

Определение содержания СРБ в сыворотке крови осуществляли фотометрически с использованием наборов фирмы DiaSys Diagnostic Systems GmbH, результаты выражали в мг/л.

Содержание цитокинов (фактор некроза опухоли — альфа (фНО-а), интерлейкин-4 (ИЛ-4), гамма-интерферон (ИНФ-y), ИЛ-Iß, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-17 в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием наборов реактивов фирмы «Вектор-Бест» (Новосибирск, РФ), результаты выражали в пг/мл.

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью использования прикладной программы Statistica-5, метод Шапиро — Вилкса с учетом критерия Крускала — Уоллиса, непараметрического U-критерия Манна — Уитни и точного критерия Фишера. Результаты представлены в виде медианы с интерквартильным размахом (25-75-й процентили).

Результаты. При обострении псориаза (индекс PASI 25,4 — 40,4) в сыворотке крови нарастает содержание каждого из изучаемых цитокинов, как про-, так и противовоспалительных. Полученные результаты подтверждают данные литературы [5]. У всех обследованных больных псориазом в сыворотке крови имеет место увеличение всех фракций цитокинов (табл. 1). Среди них наиболее значимым

Цитокиновый профиль в сыворотке крови у больных псориазом в зависимости от тяжести клинического течения заболевания

Цитокины Контрольная группа: медиана [нижний квартиль; верхний квартиль] Уровень цитокинов сыворотки крови при среднетяжелом течении заболевания: медиана [нижний квартиль; верхний квартиль] Уровень цитокинов сыворотки крови при тяжелом течении заболевания: медиана [нижний квартиль; верхний квартиль] Достоверность различия групп (р) по Манну — Уитни

ИЛ-«ф, (пг/мл) 4,4 [3,6; 6,8] 11,5 [9,65; 17,6] 29,15 [19; 48,7] p 2, что включает аутоиммунные процессы в формирование воспалительных изменений в коже [3].

Значительное увеличение уровня СРБ в группе больных со среднетяжелым и тяжелым течением псориаза свидетельствует о провоспалительном сдвиге иммунорегуляторных процессов и активации воспалительных процессов.

Это интересно:  Все, что Вам нужно про то, как отличить псориаз от других кожных заболеваний

Таким образом, по мере нарастания пролиферации в эпидермисе и воспаления в дерме у больных псориазом в сыворотке крови наблюдается увеличение содержания ХС, ХСЛПНП, СРБ [4].

Содержание глюкозы, СРБ и липидов сыворотки крови у больных псориазом в зависимости от тяжести клинического течения заболевания

Исследованный показатель Контрольная группа: медиана [нижний квартиль; верхний квартиль] Уровень показателей сыворотки крови при средне-тяжелом течении заболевания: медиана [нижний квартиль; верхний квартиль] Уровень показателей сыворотки крови при тяжелом течении заболевания: медиана [нижний квартиль; верхний квартиль] Достоверность различия групп (р) по Манну-Уитни

ХС, ммоль/л 4,5 [4,3; 4,8] 6,3 [6,1; 6,6] 6,2 [6; 6,5] р 0,05

ХСЛПОНП, ммоль/л 0,6 [0,5; 0,7] 0,84 [0,82; 0,87] 0,79 [0,76; 0,8] р>0,05

ХСЛПНП, ммоль/л 3 [2,8; 3,2] 6,3 [5,56; 6,55] 6,3 [5,8; 6,9] р 0,05

Глюкоза, ммоль/л 4,2 [4; 4,9] 5,4 [5; 5,5] 5,2 [4,9; 5,4] р>0,05

С-РБ, мг/л 0,9 [0,1; 3] 73,5 [5,6; 95,8] 27,1 [17,5; 66,9] р

Особенности липидного обмена у больных псориазом на фоне сопутствующего метаболического синдрома

Полный текст:

Ключ. слова

Об авторах

Список литературы

1. Langley R., Krueger G., Griffiths C. Psoriasis: epidemiology, clinical features and quality of life. Ann. Rheum. Dis. 2005; 64 (Suppl II): 18-23.

3. Kubanova A.A., Kubanov A.A., Melekhina L.E. et al. Results of the analysis of dermatovenerologic healthcare organizations activity in the Russian Federation for 2012. Vestn dermatol venerol 2013; 5: 21-39. [Кубанова А.А., Кубанов А.А., Мелехина Л.Е. и др. Результаты анализа деятельности медицинских организаций дерматовенерологического профиля в Российской Федерации за 2012 год. Вестн дерматол венерол 2013; (5): 21-39.]

4. Pashinyan A.G., Heydar S.A., Arutyunyan G.B., Dzhavayeva D.G. Psoriasis: etiology, pathogenesis, clinical manifestations. Vestn. esthetic medicine. 2014; 13 (1): 79-85. [Пашинян А.Г., Хейдар С.А., Арутюнян Г.Б., Джаваева Д.Г. Псориаз: этиология, патогенез, клинические проявления. Вестн эстетич мед 2014; 13 (1): 79-85.]

6. Yakubovich A. I. Correction of violations of a lipidic exchange at patients with psoriasis. Russian Journal of Skin and Sexually Transmitted Diseases. 2011; 6: 29-32. [Якубович А.И. Коррекция нарушений липидного обмена у больных псориазом. Росс журн кож и вен бол 2011; (6): 29-32.]

7. Butov Yu.S.,Vasenova V.Yu.,Shmakova A.S. etc. Clinical and biochemistry status at patients with psoriasis and methods of its correction. Russian Journal of Skin and Sexually Transmitted Diseases. 2009; 5: 23-27. [Бутов Ю.С., Васенова В.Ю., Шмакова А.С. и др. Клиникобиохимический статус у больных псориазом и методы его коррекции. Росс журн кожн и вен бол 2009; (5): 23-27.]

10. Mamedov M.N. Manual on diagnostics and treatment of a metabolic syndrome. M.: Multiprint. 2005. [Мамедов М.Н. Руководство по диагностике и лечению метаболического синдрома. М.: Мультипринт. 2005.]

13. Chazova I.E., Mychka V.B. Metabolic syndrome. M, 2004. 60-70. [Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М., 2004. 60-70.]

20. Farshchian M., Ansar A., Sobhan M.R. Psoriasis and risk factors of metabolic syndrome: A case-control study. Dermatology & Cosmetic. 2013; 4 (1): 10-18.

25. Recommendations of experts of the All-Russian scientific organization of cardiologists about diagnostics and treatment of a metabolic syndrome: second revision. M., 2009. 28 p. [Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома: второй пересмотр. М., 2009. 28 с.]

26. Komisarenko I.A. Metabolic syndrome as a polimorbidity problem. Consiliummedicum. Cardiology. 2012; 14 (1): 13-17. [Комисаренко И.А. Метаболический синдром как проблема полиморбидности. Consilium medicum. Кардиология. 2012; 14 (1): 13-17.]

27. Sigurdardottir G., Ekman A.K., Stahle M. et al. Systemic treatment and narrowband ultraviolet B differentially affect cardiovascular risk markers inpsoriasis J Am Acad Dermatol 2014; 19.

28. Mikryukov A.V. Features of a course of psoriasis at patients with the excess body weight and obesity. Clinical dermatol. andvener. 2013; 6: 52-56. [Микрюков А.В. Особенности течения псориаза у больных с избыточной массой тела и ожирением. Клин дерматол и венерол 2013; (6): 52-56.]

Для цитирования:

For citation:

Обратные ссылки

  • Обратные ссылки не определены.

Новое в патогенетической терапии псориаза

Псориаз – это хроническое рецидивирующее заболевание мультифакториальной природы, с доминирующим значением в развитии генетических факторов, характеризующееся пролиферацией клеток эпидермиса, нарушением их кератинизации, воспалительной реакцией в дерме, частым поражением суставов и изменением в других органах и системах. В настоящее время псориаз расценивается многими авторами как системный процесс, что отразилось и в названии этого заболевания «псориатическая болезнь». Системность данного процесса подтверждается наличием патологии внутренних органов ,выявляемой у пациентов с псориазом и нарушением функций таких важных регуляторных систем организма , как эндокринная, нервная и иммунная.

Псориаз является одним из наиболее распространенных дерматозов, его частота в различных странах колеблется в широких пределах – от 0,1-3% , а среди больных с кожной патологией его доля составляет 12-15%.

Фенотипическая различность течения псориаза позволила четко выявить 2 группы пациентов. 1 тип — это пациенты с ранним проявлением ( пик 16 и 21 год) у них проявляется большая распространенность и рецидивность в течение заболевания. 2 тип- представляют пациенты с поздним проявлением (пик на пятом десятке). В первом типе четко прослеживается ассоциация с наследственностью ( 44%) и частота HLA аллелей составляет Cw6- 85%; DR7 – 70%, тогда как при втором типе связь с наследственностью составляет 1% , а частота аллелей Cw6 14%; DR 7-30%. Кроме этого фенотип определяет клиническую картину и возможно эффективность проводимой терапии.

Клинические проявления заболевания зависят от его формы. Наиболее распространенной формой является вульгарный псориаз, который характеризуется высыпанием плоских, незначительно возвышающихся над поверхностью кожи папул, розово-красного цвета, четко очерченных, округлых и склонных к слиянию в бляшки. Размеры папул и бляшек варьируют от нескольких миллиметров до размера ладони и больше, поверхность их покрыта серебристо-белыми чешуйками , легко опадающими при соскабливании.

Следующей по частоте является экссудативная форма псориаза, это более тяжелая форма заболевания. Экссудат пропитывает элементы и в результате этого они оказываются покрытыми серовато-желтыми корко-чешуйками. Нередко больных беспокоит зуд , вследствии чего элементы могут быть покрыты гнойно-геморрагическими корками.

Самой тяжелой формой псориаза является псориатическая эритродермия. которая как правило развивается в результате неадекватной терапии. Спровоцировать возникновение эритродермии может и сильный эмоциональный стресс. При псориатрической эритродермии в результате слияния бляшек вовлеченным оказывается весь кожный покров или его большие участки ( частичная эритродермия). Кожа инфильтрирована и гиперемирована, шелушение ярко выражено , чешуйки могут быть от мелких до пластинчатых и крупнопластинчатых . Лимфатические узлы обычно увеличены. Пациенты жалуются на чувство стянутости кожи, зуб, жжение и озноб.

Часто при псориазе в процесс вовлекаются суставы и развивается псориатическая артропатия или артропатический псориаз. Степень тяжести артропатического псориаза определяет прогноз заболевания , так как часто поражение суставов приводит к инвалидизации больного. Вначале в процесс вовлекаются мелкие суставы, а затем без определенной последовательности и другие. Возникают артралгии различной интенсивности, усиливащиеся при движении, болезненность может отмечаться не только в суставах , но и в мышцах. Температура кожи в области пораженных суставов повышена, кожа отечна, гиперемирована. Тяжелое течение артропатического псориаза сопровождается такими общими явлениями как температура, недомогание, головная боль и т.д. Костные изменения являются необратимыми, при неблагоприятном течении процесса возникают контрактуры, анкилоз, выраженная деформация.

В течение псориаза различают следующие стадии: прогрессивная, стационарная, регрессивная. В первой стадии происходит появление, рост и слияние элементов, чешуйки покрывают не весь элемент, на периферии остается свободная от чешуек своеобразная зона роста. Во второй стадии элементы полностью покрыты чешуйками , появления новых элементов не отмечается, при боковом освещении виден ободок псевдоатрофии ( ободок Воронова). В третьей стадии элементы регрессируют, очищаясь от чешуек, истончаясь и оставляя после себя временную гиперпигментацию.

Выбор тактики лечения зависит от стадии процесса и особенностей его течения у каждого пациента. При выборе терапии обязательно учитывается распространенность. клиническая форма, поражение внутренних органов и наличие сопутствующей патологии, данные лабораторных исследований.

Лечение зависит от стадии заболевания и состоит из базисной и симптоматической терапии.

Базисная терапия в прогрессивной стадии включает: дезинтоксикационную терапию, гепатопротекторы, иммуносупрессивную и ПУВА – терапию.

Симптоматическая терапия зависит от клинических проявлений псориаза и включает препараты общего и местного действия.

В стационарной стадии в базисную терапию входят : иммуносупрессоры,гепатопротекторы, ПУВА. В стадии регресса : гепатопротекторы, витамины и физиотерапия.

Как видно из выше приведенных схем, гепатопротекторы показаны во всех стадиях заболевания.

Анализ метаболических нарушений у больных псориазом по контрольному профилю биохимических тестов крови показал, что при экссудативном псориазе, псориатической эритродермии и артропатическом псориазе не менее чем в 80% случаях выявляется воспалительный биохимический сывороточный синдром; напротив, синдромы гепатоцитолиза и гепатоцеллюлярной недостаточности по результатам клинико-биохимических тестов сыворотки крови могут быть обнаружены более чем в 10% случаев только при псориатической эритродермии, а холецистобиллиарный – только при артропатическом псориазе. Кроме того, известно, что подобные биохимические изменения часто выявляются у лиц, злоупотребляющих алкоголем, что способствует переходу неосложнённых форм заболевания в более тяжёлые и распространённые. У больных псориазом злоупотребление алкоголем, прежде всего, отражается на общем состоянии здоровья и на характере лечения. Проводимое лечение становится малоэффективным и требующим больших усилий. Алкогольный фактор делает рецидивы заболевания более частыми, продолжительными и тяжёлыми, кроме того, рядом авторов отмечена гиперхолестеринемия более чем у 50% пациентов, страдающих псориазом. В очагах поражения имеется повышение уровня общего и свободного холестерина, снижение его эстерификации, накопление липопротеидов низкой плотности в клетках эпидермиса, за исключением роговых клеток, а также в дерме, вокруг кровеносных сосудов. Значительное накопление липидов происходит не только в очаге поражения, но и в неизмененной на вид коже. Даже в тех случаях, когда уровень холестерина в сыворотке крови оставался в пределах нормы, индекс фосфолипиды/холестерин указывал на наличие относительной гиперхолестеринемии Нарушения липидного обмена могут быть одним из факторов, оказывающих негативное влияние на состояние микроциркуляции, патогенетическую роль изменений которой отмечали многие авторы. Следует также отметить, что даже при нормальном содержании общего холестерина у больных псориазом повышен коэффициент атерогенности.

Рядом авторов было проведено комплексное изучение липидов эпидермиса, плазмы крови и мембран эритроцитов у больных псориазом в ходе которого выявилось значительное преобладание свободного холестерина: коэффициент этерификации (отношение этерифицированного холестерина к общему холестерину) достоверно ниже для разных групп больных, чем у здоровых, что особенно выражено при тяжёлых проявлениях заболевания, а также у лиц страдающих псориазом длительный срок (15 лет и более) и имевших поражения печени.

Это интересно:  Эффективные уколы от псориаза в домашних условиях - названия инъекций

Изучалась активность АСТ и АЛТ у больных псориазом. Наряду с сообщениями об увеличении активности трансаминаз в поражённой коже и крови имеются и противоположные сведения, большинство исследователей отмечает, что у больных псориазом в прогрессирующей стадии повышена активность АСТ и АЛТ в поражённой, клинически неизменённой коже и чешуйках. В поражённой коже больных псориазом на всех этапах развития заболевания выявлена высокая активность АсТ и АлТ, в то время как в паракератотических чешуйках определялся низкий уровень этих ферментов. В сыворотке крови активность АсТ была снижена, а АлТ – повышена. Отмеченная высокая активность АсТ и АлТ в ткани папулы в остром периоде псориаза может быть одной из причин высокого содержания аминокислот в коже. Уменьшение же активности трансаминаз в псориатических чешуйках затрудняет взаимное превращение и взаимозаменяемость аминокислот.

Выявлены достоверные связи между содержанием общих липидов, холестерина и течением кожного процесса у больных старческого возраста, в частности, длительностью периода обострений и укорочения продолжительности ремиссий, а также торпидностью клинических симптомов. Чаще болеют мужчины, что вероятно связано со злоупотреблением алкоголем и курением.

По данным мужского кожного отделения нашей клиники – особенностью клинического течения псориаза у лиц, злоупотребляющих алкоголем, является частая регистрация экссудативной и внесезонных форм дерматоза. При этом нередко наблюдается поражение крупных складок, ногтей, ладоней, подошв, формирование эритродермии. Довольно часто процесс поддаётся только цитостатической терапии, поэтому мы для оптимизации терапии включили в схему лечения гепатопротекторы, а именно Эссенциале-Форте-Н. Это связано с тем, что в ряде работ зарубежных и отечественных авторов имеются данные о нормализации процессов метаболической активности в клетках печени, под воздействием данного препарата, что способствует более эффективной связи лекарственных препаратов с системой цитохром Р-450. Также недавно было отмечено, что различные противовоспалительные цитокины играют роль в алкогольном поражении печени, в частности TNF-альфа и индуцибельные им цитокины (ИЛ-1 и ИЛ-8). Более того, уровни TNF-альфа и растворимых рецепторов к TNF-альфа в плазме крови коррелирует с уровнем эндотоксемии и стадией заболевания печени. В ответ на увеличение эндотоксина липополисахарида ( ЛПС) после употребления этанола, олекарственных препаратов, купфферовские клетки становятся более активными, что приводит к гиперпродукции TNF-альфа, обладающего гепототоксичным эффектом. Поскольку TNF-альфа сегодня признан в качестве ведущего с патогенетической точки зрения фактора при псориазе, в последние годы ведутся поиски препаратов оказывающих влияние на процесс его образования. Недавние исследования показали, что купфферовские клетки крыс, получавших этанол, продуцируют значительно больше TNF-альфа , чем купфферовские клетки крыс контрольной группы, которым вводился ЛПС. Это увеличение после употребления алкоголя опосредуется при помощи усиления фосфорилирования р38 и внеклеточных сигнал-регулируемой (ERK1/2) и митоген-активируемой протеинкиназ(MAPKs), а в дальнейшем и фактора транскрипции NF-kB. Более важно, что мы обнаружили, что ДЛФХ блокирует медиатор ЛПС , способствующий образованию TNF-альфа . Таким образом, воздействие ацетальдегида и ЛПС – это часть общего патологического пути индукции TNF-альфа . Высокие уровни ацетальдегида и ЛПС обычно связаны с употреблением этанола и его гепатотоксичностью; воздействие ДЛФХ на активацию купфферовских клеток и образование TNF-альфа . может объяснять, хотя бы отчасти, егохороший эффект при повреждении клеток печени, и, через это свое действие, ДЛФХ, безопасный фосфолипид, может быть использован в лечении алкогольной болезни печени. В связи с тем , что активным веществом Эссенциале Форте Н являются «эссенциальные» фосфолипиды ( субстанция EPL), являющиеся основными составляющими клеточной мембраны и органелл клеток печени, то попадая в организм они оказывают нормализующее действие на метаболическую деятельность печени ( метаболизм липидов, белков), дезонтоксикационную функцию, а также восстанавливают и сохраняют фосфолипидозависимые энзиматические системы печени и структуру ее клеток.

При назначении препарата нами учитывались следующие параметры: наличие высыпаний, носящих характер эритродермии, торпидность течения заболевания на обычной терапии, а также изменения биохимических показателей крови ( АсТ, АлТ, ГГТ, ), чаще выявляемых у мужчин, что прежде всего связано со злоупотреблением алкоголем.

Под наблюдением находилось 20 пациентов в возрасте от 15 до 77 лет, 5 женщин и 15 мужчин. У 9 больных имелся экссудативный псориаз, у 6 – артропатический псориаз, у 1-го отмечалось течение дерматоза по типу эритродермии, у 6 пациентов была повышена активность АсТ, АлТ, ГГТ в биохимическом анализе крови.

Больные получали стандартную терапию в виде дезинтоксикационных, гипосенсибилизирующих средств, местно — мазевую терапию в виде вазелина с добавлением мазей «Фторокорт», «Синафлан», 2% салициловую мазь, 2% серно-салициловую мазь, 5% дерматоловую мазь. На фоне вышеуказанного лечения мы включали в терапию Эссенциале-Форте-Н по 2 капсулы 3 раза в день – на курс 150 капсул. Оценка эффективности лечения проводилась по следующим показателям: инфильтрация, эритема, отёчность, шелушение, зуд. Через 10 дней терапии всем больным проводилось контрольное биохимическое исследование крови. У всех пациентов на фоне лечения заметно уменьшился зуд, шелушение практически отсутствовало. В ходе лечения у 17 больных отмечалось значительное снижение инфильтрации, отёчности кожи в очагах поражения уже на 10 день терапии, а к окончанию курса инфильтрация сохранялась лишь на периферии бляшек. По данным повторного биохимического исследования крови у 6-х больных с изменениями в биохимическом анализе показатели трансаминаз пришли к норме или снизились довольно существенно . Также следует отметить заметное снижение повышенных значений мочевой кислоты, общего билирубина и щелочной фосфатазы у некоторых больных. У всех больных отмечалась хорошая переносимость препарата и отсутствие побочных реакций.

Учитывая, особенности современного течения псориаза применение новых патогенетических препаратов в комплексной терапии псориаза является актуальным. Мы применяли в комплексном лечении псориаза препарат Глутоксим.

Глутоксим является представителем класса химически чистых низкомолекулярных иммуномодуляторов и представляет из себя синтетический аналог природного гексапептида окисленного глутатиона (GSSG). Маленьким молекулярным весом Глутоксима (656 Да) объясняются низкие имуногенные свойства препарата и его хорошая биодоступность, в том числе для кератиноцитов в очагах псориатического поражения.

В данных А.И.Новикова при иммуногистохимическом исследовании после терапии Глутоксимом отражались замедление пролиферации клеток эпидермиса ( снижение показателей Ki-67 ) и усиление апоптотической активности -кератиноцитов (снижение уровня bcl-2 и повышение экспрессии р53), что приводит к элиминации клеток с последующей нормализацией дифференцировки пласта эпидермиса. Глутоксим оказывает дифференцированное действие на нормальные и трансформированные клетки, активируя систему протеинкиназ, как по р53 зависимому пути, так и по р53 независимому пути в трансформированных клетках. Все это служит объяснением необходимости применения этого препарата в комплексной терапии псориаза. В работе Правдиной О.В. выявлены статистически значимые показатели Ki 67: при прогрессировании воспалительного процесса происходит усиление пролиферации клеток эпидермиса ( повышена экспрессия Ki 67) по сравнению с пациентами в стационарной и регрессирующей стадии заболевания. Кроме этого отмечается и ингибирование апоптотической активности кератиноцитов, что подтверждается обнаружением в экспериментах уменьшения в очагах поражения в прогрессивной стадии ведущих маркеров инициации апоптоза.

В общей сложности с помощью иммуномодулятора Глутоксим нами было пролечено 50 человек, среди которых было 33 мужчины и 17 женщин. Основную часть (26 человек) составили пациенты больные псориазом с давностью заболевания более 5 лет, неоднократно лечившиеся в стационаре, причем у 79 % пациентов заболевание началось в достаточно молодом возрасте – от 10 до 40 лет. У больных псориазом высыпания на коже носили распространенный экссудативный характер (индекс PASI>25), и процесс протекал крайне торпидно у подавляющего большинства пациентов (28 человек) – отмечена экссудативная форма псориаза, у 18 — имелся артропатический псориаз, у 2 больных отмечалось течение дерматоза по типу эритродермии, у 2 пациентов процесс протекал по типу псориатической болезни (артропатический псориаз + псориатическая эритродермия).

Все пациенты находились под постоянным динамическим наблюдением. Оценка темпов обратного развития проводилась по следующим показателям: инфильтрация, эритема, отёчность, шелушение, зуд, экскориации. У всех пациентов на фоне лечения значительно уменьшился зуд. В ходе лечения у 23 больных отмечалось значительное снижение инфильтрации кожи в очагах поражения уже на 3-й день терапии, а к окончанию курса инфильтрация сохранялась лишь на периферии бляшек. У пациентов с изначально повышенными значениями CD95+ после применения Глутоксима мы отмечали нормализацию иммунологических показателей и быстрый регресс клинических проявлений. У пациентов со сниженным показателем CD95+ эффект Глутоксима более выражен в показателях иммунологического обследования и проявляет себя как иммунокорригирующий, клинические же проявления разрешались значительно дольше. У пациентов контрольной группы псориатические высыпания регрессировали значительно медленнее.

Из 50 больных, получавших препарат Глутоксим в комплексной терапии псориаза, клиническая ремиссия достигнута у всех пациентов. Применение препарата Глутоксим обеспечивает быстрый и полный регресс симптомов заболевания.

Таким образом, включение препарата Глутоксим в схемы лечения тяжелых форм псориаза позволяет добиться стойкой клинической ремиссии и уменьшить тяжесть обострений процесса.

Одним из современных и перспективных направлений в медицине и в дерматологии, в частности, является использование в терапевтических целях высокоэнергетических лазеров с различными выходными характеристиками и эффектами воздействия на ткани.

Отмечено, что длина волны между 300 и 313 нм обладает терапевтическим эффектом при псориазе и 308 нм излучение может быть эффективным методом лечения вульгарного, ладонно-подошвенного, а возможно и других форм псориаза. Так, некоторые предварительные работы, проведенные на базах Департамента Флорентийского Университета Дерматологических наук, Италия и Департамента дерматологии, Чарльзкого Университета, Прага, Чехия, установили, что эксимерный лазер, генерирующий 308 нм UVB-излучения – эффективное средство для лечения псориаза.

Мы также проводили лечение пациентов с различными формами псориаза с использованием MEL @ 308нм (Эксилайт ДЕКА-Флоренция-Италия). на базе КВД №15 в течение 4 недель. Уже на 3-4 процедуре у всех пациентов заметно уменьшилось шелушение, эритема и отечность бляшек, у одного пациента после 4 лечебной сессии полностью исчезли свежие папулезные элементы. Все пациенты хорошо перенесли процедуру. Полученные результаты дают основание расценивать MEL @ 308нм (Эксилайт ДЕКА-Флоренция-Италия) как перспективный метод лечения псориаза.

Все выше изложенное говорит о необходимости индивидуальной терапии у каждого конкретного больного. В настоящее время зарубежом в основном отдают предпочтение препаратам с направленным иммуносупрессивным действием.

Исследователи многих стран не останавливаются на достигнутом и в настоящее время продолжается разработка и поиск новых лекарственных препаратов и оптимальных схем для комплексной терапии псориаза.

Статья написана по материалам сайтов: www.medicum.nnov.ru, science-education.ru, cyberleninka.ru, www.vestnikdv.ru, www.medlinks.ru.

»

Помогла статья? Оцените её
1 Star2 Stars3 Stars4 Stars5 Stars
Загрузка...
Добавить комментарий

Adblock detector