Реакция трансплантат против хозяина (РТПХ)

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или «вторичная болезнь» развивается у большинства больных после трансплантации костного мозга при тяжелом комбинированном иммунодефиците. Реакция трансплантат против хозяина возникает как осложнение при пересадке костного мозга больным апластической анемией и лейкозами. Она может быть иногда и следствием переливания крови иммунодефицитному реципиенту. Более резкая (врожденная) форма РТПХ является результатом взаимодействия лимфоцитов матери с антигенами гистосовместимости тканей иммуно-дефицитного плода.

Реакцияразвивается при следующих условиях: 1. трансплантат должен обладать иммунологической активностью; 2. в тканях реципиента должны содержаться антигены, отсутствующие в тканях донора (антигенная чужеродность реципиента для иммуно-логически активного донора); 3. иммунологическая инертность (пассивность) реципиента, неспособность отторгать трансплантированные клетки донора.

Клетками-эффекторами при реакции трансплантат против хозяинаявляются цитотоксические Т-киллеры. Кожа является первичным органом-мишенью при РТПХ. В основе РТПХ и ряда кожных заболеваний (красная волчанка, склеродермия и др.) лежат общие механизмы. Иммуногистохимически при РТПХ в коже выявляются супрессорные цитотоксические Т8+-лимфоциты, локализующиеся среди кератиноцитов и клеток Лангерганса (Т-киллеры являются разновидностью супрессорных Т-лимфоцитов). Клетками-мишенями в эпидермисе при РТПХ являются кератиноциты и клетки Лангерганса.

Содержание последних в эпидермисе является важным критерием степени тяжести реакции трансплантат против хозяина. РТПХ может быть острой (10—30 дней после пересадки костного мозга или переливания крови) и хронической (развивается через несколько месяцев или даже лет после трансплантации).

Клиника кожных проявлений реакции трансплантат против хозяина

Острая форма реакции трансплантат против хозяина проявляется появлением на коже пятнисто-папулезных высыпаний, преимущественно на лице, ушных раковинах, верхней половине туловища, ладонях и подошвах. На местах давления могут формироваться пузыри. Такие поражения сходны с токсическим некролизом и часто ведут к смерти больного.

Хроническая реакции трансплантат против хозяина характеризуется либо генерализованным, либо локализованным поражением кожи и делится по типу высыпаний на лихеноидную и склеротическую фазы, следующие обычно одна за другой. Лихеноидные папулы имеют фиолетовую окраску, напоминая элементы красного плоского лишая, часто располагаются на ладонях и подошвах, но могут быть распространёнными и иметь тенденцию к слиянию, сопровождаются зудом. После себя оставляют очаги интенсивной гиперпигментации с неправильными очертаниями. При более поздней склеротической фазе на коже появляются очаги уплотнения, напоминающие склеродермию.

Придатки кожи при этом атрофируются, часто формируется алопеция. Кожа в очагах теряет эластичность, с участками атрофии, гипо- и гиперпигментации.

Острая реакция трансплантат против хозяина характеризуется вакуольной дистрофией базальных клеток эпидермиса и эпителия волосяных фолликулов, что сочетается с проникновением лимфоцитов в эпидермис и небольшими лимфоцитарными инфильтратами в дерме. Часто отмечается лимфоассоциированный апоптоз кератиноцитов (такие апоптотически измененные кератиноциты лежат рядом в тесном контакте с интраэпидермальными лимфоцитами — сателлитный некроз). При нарастании вакуольной дистрофии происходит отслойка эпидермиса с образованием пузырей. По степени тяжести поражения эпидермиса обычно определяют тяжесть течения РТПХ: при РТПХ I степени возникает вакуольная дистрофия базальных клеток.

II степень характеризуется апоптозом кератиноцитов с массивным проникновением в эпидермис лимфоцитов, а при III степени нарастает периваскулярная инфильтрация лимфоцитов дермы. IV степень РТПХ характеризуется некрозом эпителиоцитов, возникновением паракератоза, а при эпидермальном некролизе — отеком сосочков дермы. Тяжесть кожных проявлений РТПХ обычно прямо зависит от количества инфильтрирующих эпидермис и дерму лимфоцитов.

Хроническая реакция трансплантат против хозяина. При ранней лихеноидной хронической РТПХ гистологические изменения сходны с таковыми при идиопатическом красном плоском лишае. Отмечаются выраженный гиперкератоз, вакуольная дегенерация базальных кератиноцитов. Под эпидермисом формируется инфильтрат, в состав которого входят лимфоциты, эозинофильные лейкоциты, некоторое количество плазмоцитов и клетки, содержащие пигмент (меланофоры). Отличием этого инфильтрата от инфильтрата при красном плоском лишае является его меньшая плотность и большее разнообразие входящих в его состав клеток (при красном плоском лишае в состав инфильтрата входят в основном лимфоциты).

Поздняя склеротическая фаза хронической реакции трансплантат против хозяина характеризуется гистологической картиной, сходной со склеродермией: формируется атрофия эпидермиса, местами сохраняется вакуольная дегенерация базальных кератиноцитов. Атрофии подвергаются и придатки кожи. В дерме нарастает количество меланофоров, отмечаются очаговые периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты, которые могут располагаться и вокруг придатков кожи. Склеротические изменения захватывают в основном сосочковый слой дермы. В нем изменяется состав коллагеновых волокон, содержание проколлагена I типа увеличивается. Появляются активные фибробласты, тканевые базофилы, лимфоциты, макрофаги и меланофоры.

В клинической практике для компенсации врожденной иммунологической недостаточностиилиприобретенной недостаточностииногда вынуждены прибегать к пересадке клеток кроветворной и лимфоидной ткани. Поскольку в клеточном трансплантате содержатся иммунокомпетентные клетки, то, как правило, развивается реакция этих клеток на антигены реципиента. Реакция получила название реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) .

Для экспериментального воспроизведения РТПХ необходимо соблюдение следующих условий:

1) реципиент должен быть толерантнымк введенным чужеродным клеткам;

2) трансплантируемые клетки должны обладать иммунологической компетенцией;

3) между клетками донора и реципиента должны существовать антигенные различия.

В эксперименте реакцию оценивают либо по увеличению селезенкиилилимфатических узлов, либо по смертности иммунологически инертного реципиента, которому введены лимфоциты генетически отличающегося донора.

Один из вариантов РТПХ — увеличение массы и количества клеток в лимфатическом узле, регионарном к месту введения чужеродных лимфоцитов. Схема постановки реакции представлена на рис. 9.5.

Мышам (А*В)F1 вводят лимфоциты одного из родителей (А или В) в подушечку одной из лап. Реципиент иммунологически толерантен к введенным клеткам, так как антигены родителей полностью представлены в гибриде. Через 7 дней определяют массу или количество клеток в подколенном (регионарном к месту введения клеток) лимфатическом узле. Отношение числа клеток в опытном» лимфатическом узле к числу клеток в «контрольном» узле дает индекс РТПХ. При отношении опыт:контроль, дающем индекс более 1,3, реакция считается положительной.

Введенные чужеродные лимфоциты распознают неродственные антигены реципиента и формируют антигенспецифическую реакцию. В процесс распознавания включаются две субпопуляции лимфоцитов: предшественники CD8 T-клетоки предшественникиCD4 T-клеток. Результатом реакции является накопление зрелых CD8 Т-клеток.

Число клеток в селезенке или лимфатическом узле увеличивается не только за счет пролиферации введенных лимфоцитов, но и в результате привлечения в зону реакции собственных клеток реципиента.

Естественные киллеры,натуральные киллеры(англ.Natural killer cells(NK cells)) — большие гранулярныелимфоциты, обладающие цитотоксичностью противопухолевыхклеток и клеток, зараженныхвирусами. В настоящее время NK-клетки рассматривают как отдельный класслимфоцитов. NK выполняют цитотоксические ицитокин-продуцирующие функции. NK являются одним из важнейших компонентов клеточноговрождённого иммунитета. NK формируются в результате дифференцировки лимфобластов (общих предшественников всех лимфоцитов). Они не имеютТ-клеточных рецепторов, CD3 или поверхностных иммуноглобулинов, но обычно несут на своей поверхности маркеры CD16 и CD56 у людей или NK1.1/NK1.2 у некоторых линий мышей. Около 80% NK несут CD8.

Эти клетки были названными естественными киллерами, поскольку, по ранним представлениям, они не требовали активации для уничтожения клеток, не несущих маркеров главного комплекса гистосовместимостиI типа.

Основная функция NK — уничтожение клеток организма, не несущих на своей поверхности MHC1 и таким образом недоступных для действия основного компонента противовирусного иммунитета —Т-киллеров. Уменьшение количества MHC1 на поверхности клетки может быть следствием трансформации клетки в раковую или действием вирусов, таких как папилломавирус и ВИЧ.

Способность NK распознавать «своё» и «чужое» на клетках определяется поверхностными рецепторами. У NK существует сложная система рецепторов, распознающих молекулы собственных клеток организма. Кроме того, NK имеют множество рецепторов кстресс-индуцированным клеточным лигандам, которые свидетельствуют о повреждении клетки. К таким рецепторам относятся естественные рецепторы цитотоксичности (natural cytotoxicity receptors (NCRs), NKG2D. Они активируют цитотоксические функции NK.

Цитокиныиграют ключевую роль в активации NK. Поскольку эти молекулы секретируются клетками при вирусной инфекции, они служат сигналом для NK о присутствии вирусных патогенов. В активации NK принимают участие цитокины IL-12, IL-15, IL-18, IL-2 и CCL5.

NK, как и макрофаги,нейтрофилыитучные клетки, несут Fc рецепторы, которые активируют клетку при связывании с Fc фрагментами антител. Это позволяет NK атаковать инфицированные клетки одновременно с гуморальным ответом илизироватьклетки с помощью антител-зависимого цитотоксического действия.

Активирующие и ингибирующие рецепторы

Общая схема. Ингибирующий и активирующий сигналы NK.

Для предотвращения атаки на неповрежденные клетки на поверхности NK имеется система регуляторных рецепторов (inhibitory NK cell receptors). Эти рецепторы можно разделить на 2 больших семейства:

killer lectin-like receptors (KLRs) — гомологи рецепторов-лектиновС типа.

killer cell immunoglobulin -like receptors (KIRs) — рецепторы, содержащиеиммуноглобулин-подобныедомены.

Регуляторные рецепторы, связываясь с неповреждёнными молекулами MHC I, индуцируют ингибиторный сигнал, подавляя активацию NK .

Связывание активирующих рецепторов NK со своими лигандами (присутствующими только на повреждённых клетках) активирует цитотоксическую функцию NK.

Реакция «трансплантат против хозяина»

Реакция «трансплантат против хозяина» — угрожающее жизни состояние, которое развивается после трансплантации аллогенного костного мозга и может приводить к тяжелому поражению внутренних органов. Чаще всего она возникает у больных с иммунодефицитом. Распознавание лимфоцитами донора антигенов реципиента запускает иммунный ответ, в процессе которого клетки реципиента подвергаются атаке цитотоксическими T-лимфоцитами донора. Характерное проявление реакции «трансплантат против хозяина» — тяжелая панцитопения.

А. Клиническая картина. Характерна пятнисто-папулезная сыпь на мочках ушей, шее, ладонях, верхней части груди и спины. На слизистой рта образуются язвы, придающие ей вид булыжной мостовой, иногда появляется белый налет, напоминающий кружево. Характерна лихорадка. На ранних стадиях отмечается гипербилирубинемия. Панцитопения сохраняется на всем протяжении заболевания. В тяжелых случаях возникает профузный кровавый понос. Больные умирают от печеночной недостаточности, дегидратации, метаболических нарушений, синдрома нарушенного всасывания, кровопотери и панцитопении. Реакция «трансплантат против хозяина» развивается в следующих случаях.

Это интересно:  Эякуляция - как происходит семяизвержение у мужчин?

1. При переливании необлученных компонентов крови при иммунодефиците, например при злокачественных новообразованиях (особенно лимфогранулематозе), первичных иммунодефицитах и больным после трансплантации органов. ВИЧ -инфекция не повышает риск реакции «трансплантат против хозяина».

2. При переливании необлученных компонентов крови, совместимой по антигенам HLA , больным с нормальным иммунитетом реакция «трансплантат против хозяина» возникает редко. Однако описаны случаи реакции «трансплантат против хозяина» после переливания родителям совместимой по антигенам HLA крови их детей. По-видимому, в этих случаях реакция «трансплантат против хозяина» обусловлена тем, что родители гетерозиготны по одному из генов HLA , а их дети — гомозиготны.

3. Трансплантация внутренних органов. Чаще всего реакция «трансплантат против хозяина» развивается при трансплантации печени, поскольку в ней содержится много лимфоцитов. Реакция «трансплантат против хозяина» обычно возникает при высокой степени сходства антигенов HLA донора и реципиента. При трансплантации почки и сердца реакция «трансплантат против хозяина» развивается редко.

4. Трансплантация аллогенного костного мозга. Реакция «трансплантат против хозяина» — частое осложнение трансплантации аллогенного костного мозга. Поражение внутренних органов реципиента при развитии реакции сходно с поражением трансплантированных органов при их отторжении. Для предупреждения реакции назначают циклоспорин, метотрексат и кортикостероиды. Несмотря на профилактику, распространенность легкой реакции «трансплантат против хозяина» составляет около 30—40%, а среднетяжелой и тяжелой — 10—20%. Реакция «трансплантат против хозяина» при трансплантации аллогенного костного мозга реже сопровождается угнетением кроветворения, чем при трансплантации других органов.

Б. Диагностика. Диагноз предполагают на основании данных анамнеза и физикального исследования. При биопсии кожи, печени, слизистой рта и ЖКТ обнаруживаются лимфоцитарные инфильтраты. В слизистой ЖКТ часто отмечается картина апоптоза. Однако по данным биопсии диагноз реакции «трансплантат против хозяина» поставить нельзя. При исследовании костного мозга выявляется аплазия (за исключением тех случаев, когда реакция вызвана трансплантацией костного мозга). Если из лимфоцитарного инфильтрата удается получить достаточное для определения антигенов HLA количество лимфоцитов, обнаруживается, что они донорского происхождения и сходны с лимфоцитами реципиента по антигенам HLA . Это подтверждает диагноз.

В. Профилактика и лечение. К факторам риска относятся химиотерапия и лучевая терапия при злокачественных новообразованиях, первичные иммунодефициты, предшествующая трансплантация органов, переливание компонентов крови от близких родственников, внутриутробное переливание компонентов крови. При наличии факторов риска для профилактики реакции «трансплантат против хозяина» переливают только облученную эритроцитарную массу (30 Гр). Следует избегать переливания компонентов крови от родных братьев и сестер больным с иммунодефицитом. Если такого переливания избежать не удается, компоненты крови облучают. Лечение реакции «трансплантат против хозяина» малоэффективно, в большинстве случаев она заканчивается смертью: 84% больных умирают в течение первых 3 нед болезни.

1. Антитимоцитарный и антилимфоцитарный иммуноглобулины при реакции «трансплантат против хозяина», вызванной переливанием компонентов крови, малоэффективны.

2. При проведении иммуносупрессивной терапии для профилактики реакции «трансплантат против хозяина», вызванной трансплантацией внутренних органов, возникают следующие трудности.

а. Применение кортикостероидов, цитостатиков, антилимфоцитарного иммуноглобулина, муромонаба-CD3 для подавления донорских лимфоцитов на фоне иммуносупрессии, вызванной реакцией «трансплантат против хозяина», повышает риск оппортунистических инфекций.

б. Ослабление иммуносупрессии, необходимое для отторжения донорских лимфоцитов, может привести к отторжению трансплантированного органа.

3. Реакцию «трансплантат против хозяина», возникающую в течение первых 100 сут после трансплантации аллогенного костного мозга, лечат высокими дозами кортикостероидов. При их неэффективности назначают антитимоцитарный иммуноглобулин или муромонаб-CD3. Хроническую реакцию «трансплантат против хозяина», которая развивается не ранее чем через 100 сут после трансплантации, лечат комбинацией кортикостероидов, азатиоприна и циклоспорина. Со временем, по мере развития у реципиента иммунологической толерантности к антигенам донора, реакция «трансплантат против хозяина» может самопроизвольно прекратиться. В некоторых случаях она может оказаться даже полезной. Так, у больных лейкозом, у которых после трансплантации аллогенного костного мозга развивается реакция «трансплантат против хозяина», реже отмечаются рецидивы.

Источник: Г.Лолор-младший, Т.Фишер, Д.Адельман «Клиническая иммунология и аллергология» (пер. с англ.), Москва, «Практика», 2000

Реакция «трансплантат против хозяина»: острая и хроническая

T-лимфоциты донора при попадании в организм больного с нарушенным иммунитетом (вследствие врожденных причин, облучения или химиотерапии) могут активироваться HLA реципиента и индуцировать реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ) . Гибель клеток реципиента обусловлена цитотоксической активностью клеток донора (например, NK-клеток ) и действием лимфокинов (например, ФНО ), выделяемых активированными лимфоцитами. Необходимые условия развития РТПХ включают присутствие иммунокомпетентных клеток в трансплантате, ослабление иммунитета реципиента и отсутствие реакции против трансплантата, HLA которого отличаются от таковых реципиента.

Различают острую (развивающуюся не позднее, чем через 100 дней после ТКСК) и хроническую (более позднюю) РТПХ. При этом может возникать эффект «трансплантат против опухоли» , снижающий риск рецидива при лейкозе . В случаях злокачественных заболеваний рассчитывают именно на такой эффект РТПХ, что позволяет использовать низкодозовые (немиелоаблативные) режимы кондиционирования. Достаточная для приживления донорских клеток иммуносупрессия обеспечивает возможность уничтожения клеток опухоли. РТПХ отражает потерю » толерантности «, которая в норме обусловлена элиминацией аллореактивных лимфоцитов в тимусе , модуляцией рецепторов Т-клеток , анергией аллореактивных клеток и Т-супрессорами .

Острая РТПХ возникает вследствие выделения воспалительных цитокинов ( ИФН , ИЛ , ФНО ) клетками реципиента, поврежденными предшествующими воздействиями (режимом кондиционирования). АПК реципиента представляют измененные собственные антигены донорским Т-лимфоцитам в богатой цитокинами среде, что приводит к активации и пролиферации донорских Т-клеток. Активированные донорские T-лимфоциты ( CD4 T-лимфоциты и CD8 T-лимфоциты ) выделяют дополнительное количество цитокинов ( «цитокиновая буря» ); в результате активируются цитотоксические Т-лимфоциты и NK-клетки , вызывающие гибель клеток и тканей реципиента. Клинически острая РТПХ характеризуется эритродермией , внутрипеченочным холестазом и энтеритом ( табл. 195.1 ). В типичных случаях сразу же после ТКСК возникает зудящая пятнисто-папулезная сыпь на ушах, ладонях и ступнях. В дальнейшем она может распространяться на туловище ( рис. 195.1 ) и конечности, становясь сливной, буллезной и эксфолиативной . Лихорадка возникает не всегда. Острую РТПХ следует отличать от токсических проявлений режимов кондиционирования, лекарственной сыпи , а также вирусных и иных инфекционных экзантем . Нарушения функции печени проявляются холестатической желтухой с повышением уровня печеночных ферментов в крови. Дифференциальную диагностику проводят с гепатитом , веноокклюзивной болезнью печени или лекарственными эффектами. Кишечные симптомы острой РТПХ ( схваткообразная боль в животе и понос, часто с примесью крови ) сходны с симптомами, связанными с режимом кондиционирования или инфекцией. Могут иметь место эозинофилия , лимфоцитоз , энтеропатия с потерей белка , аплазия костного мозга ( нейтропения , тромбоцитопения , анемия ). Развитию острой РТПХ способствуют различия донора и реципиента по HLA , неправильный подбор донора по полу и возрасту, наличие родов в анамнезе донора, проведение ТКСК в активной фазе или при рецидиве лейкоза , а также чересчур высокие дозы облучения реципиента. Для профилактики и лечения РТПХ применяют различные иммуносупрессивные средства . РТПХ может возникать после переливания компонентов крови больным с относительно подавленным иммунитетом, включая перенесших ТКСК или иммуносупрессивную противораковую терапию , ВИЧ-инфицированных , страдающих врожденным иммунодефицитом и недоношенных детей . Поэтому переливаемую кровь в таких случаях необходимо предварительно облучать (25-50 Гр); бесклеточные компоненты крови (свежезамороженная плазма или криопреципитат) не требуют облучения.

Посттрансфузионная реакция трансплантат против хозяина

Посттрансфузионная реакция трансплантат против хозяина (ПТ-РТПХ) — очень редкое, но смертельно опасное осложнение, возникающее после трансфузии компонентов крови. Врачи, сталкивающиеся с трансфузиями компонентов крови, должны иметь в виду возможность развития посттрансфузионной реакции в варианте трансплантат против хозяина для своевременного диагностирования и начала специфической терапии этого осложнения.

Историческая справка

Реакцию трансплантат против хозяина (РТПХ) впервые наблюдал американский исследователь B. Murphy в 1916 г. Он установил, что в тканях куриных эмбрионов при инокуляции клеток от взрослых животных образуются необычные узелки и, тем самым, по сути, первым описал иммунное воспаление.

Позже, в 1957 г., R. Billingham и L. Brent, а также М. Simonsen независимо друг от друга в опытах на мышах наблюдали, что введение мышиным эмбрионам лимфоидных клеток половозрелых животных вызывает заболевание, характеризующееся специфической клинической картиной и высокой летальностью. Большинство животных умирали от синдрома, сходного с острой РТПХ, в то время как у меньшей части животных развивался синдром, который получил название «Рант-болезнь» или «карликовая болезнь» (runt disease).

В 1959 г. Р. Terasaki установил, что основными эффекторными клетками, ответственными за иммунное воспаление, в реакции РТПХ были донорские лимфоциты. В Японии в 1955 г. Т. Shimoda зарегистрировал 12 пациентов с «послеоперационной эритродермией». Эта новая болезнь характеризовалась эритемой на коже, температурой, тяжелым состоянием пациентов после операции на сердце и гемотрансфузии. Из 12 случаев 6 закончились летальным исходом. Возможно, все эти случаи являются первым клиническим описанием «посттрансфузионной реакции трансплантат против хозяина» (ПТ-РТПХ).

Поскольку культура лимфоцитов периферической крови у реципиентов после гемотрансфузий содержала две популяции лимфоцитов – донора и реципиента, синдром описывался как «возможная РТПХ». Первый случай ПТ-РТПХ, доказанный с помощью биопсии кожи и тканевого типирования, описал в 1968 г. R. Hong.

В 1984 г. Y. Aoki et al. впервые сообщили о развитии «послеоперационной эритродермии» у иммунокомпетентного пациента и обнаружили инфильтрацию донорскими лимфоцитами кожи и костного мозга пациента. Был сделан вывод, что «послеоперационная эритродермия» и РТПХ имеют одни и те же условия возникновения и механизмы. Это исследование повлияло на дальнейшее развитие трансфузиологии.

Это интересно:  Кактус от псориаза: как можно использовать это растение в домашних условиях?

Т. Sakakibara et al. в 1986 г. доказали наличие лимфоцитов в периферической крови пациента, имеющих иной фенотип HLA (human leucocyte antigens — антигены тканевой совместимости), нежели лимфоциты пациента с ПТ-РТПХ. К. Ito et al. показали, что эритема у иммунокомпетентных пациентов в послеоперационном периоде является одним из симптомов ПТ-РТПХ на основании того, что фенотип лимфоцитов гомозиготного донора отличался от гетерозиготного фенотипа пациента.

Эпидемиология

Патогенез

Основным механизмом ПТ-РТПХ считается воздействие жизнеспособных донорских лимфоцитов, содержащихся в КК, на ткани реципиента и неспособность иммунной системы хозяина распознать и устранить лимфоциты из-за дефекта клеточного иммунитета или из-за общего HLA-гаплотипа между донором и реципиентом. Как правило, жизнеспособные донорские лимфоциты распознаются и уничтожаются иммунной системой реципиента.

В случае общего гаплотипа донорские лимфоциты несут те же HLA антигены, что и у реципиента, поэтому не распознаются как чужеродные. Одновременно клетки крови и ткани реципиента отличаются по HLA-антигенам, поэтому вызывают иммунный ответ со стороны лимфоцитов донора. В случае иммунодефицитных состояний выраженность иммунного ответа со стороны лимфоцитов донора больше, чем у реципиента, поэтому происходит их неконтролируемая пролиферация.

Дальнейший патогенез по основным этапам соответствует РТПХ после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), который достаточно хорошо изучен. Лимфоциты донора взаимодействуют с антиген-презентирующими клетками реципиента, пролиферируют и дифференцируются в следующие субпопуляции Т-клеток: Tconl, имеющие прямую цитотоксичность за счет секреции гранзимов и перфоринов, Т-хелперы 1,2 и 17-го типов, вызывающие апоптоз преимущественно через сигнальную систему Fas-лиганда.

Активированные Т-клетки также секретируют большое количество цитокинов, основными из которых являются фактор некроза опухоли, интерферон-гамма, интерлейкины 2, 6, 8, 17, которые поддерживают персистенцию РТПХ, а также могут привлекать в очаги воспаления миелоидные клетки реципиента. Типичное поражение кожи, печени, желудочно-кишечного тракта и кроветворной системы обусловлено присутствием в этих органах большого количества антиген-презентирующих клеток.

Кроме того, путем клонирования лимфоцитов периферической крови пациентов с ПТ-РТПХ были получены донорские клоны В-клеток. В-клетки продуцировали цитотоксические IgG, направленные против клеток пациента HLA-класса II. В результате происходит разрушение тканей-мишеней, что находит отражение в клинической картине ПТ-РТПХ.

Этот синдром, при котором донорские лимфоциты атакуют ткани хозяина и вызывают острое иммунное воспаление, является главной проблемой реципиентов аллогенного костного мозга. Он называется «реакцией трансплантат против хозяина». ПТ-РТПХ чаще возникает после гемотрансфузии у иммунокопрометированных пациентов. При определенных обстоятельствах у пациента может возникнуть приобретенный клеточный иммунный дефект либо в результате болезни, либо получаемой терапии (химиотерапия, лучевая терапии, терапия глюкокортикостероидами (ГКС) и др.).

ПТ-РТПХ может возникнуть и у иммунокомпетентных пациентов, когда HLA-гетерозиготный реципиент получает кровь от донора, гомозиготного по одному из гаплотипов пациента. Реципиент в этом случае толерантен к донорским клеткам, донорские лимфоциты приживаются, пролиферируют и реагируют на имеющийся у реципиента антиген.

Клиническая картина

Клиническая картина ПТ-РТПХ и РТПХ после алло-ТГСК имеют много общего. Поражение носит мультисистемный характер. Органы-мишени: кожа, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), печень и костный мозг. Первыми признаками болезни, как правило, являются фебрильная температура более 38°C (у 67,5% пациентов) и сыпь на кожных покровах (у 80,2% больных).

Средний интервал между трансфузией и началом фебрильной лихорадки составляет 4-10 сут. У детей интервал от трансфузии до появления температуры — в среднем 28 сут.

Клиника повреждения кожи может варьировать от сыпи макулопапулезного, эритематозного характера до буллезной сыпи геморрагического характера. Элементы сыпи могут сливаться и поражать обширные участки кожи. Чаще сыпь появляется на туловище, затем распространяется на конечности, ладонные и подошвенные поверхности.

Проявления ПТ-РТПХ со стороны ЖКТ: боли в животе, диарея разной степени выраженности (у 43,1% пациентов), анорексия, тошнота, рвота, дискомфорт в эпигастральной области. Вовлечение печени является непостоянным симптомом. Гепатомегалия при ПТ-РТПХ встречается в 13,5% случаев, синдром цитолиза (повышение уровня трансаминаз) и/или внутрипеченочный холестаз (повышение уровня щелочной фосфатазы, прямого билирубина) у 66,4% больных.

Несмотря на яркость проявления ПТ-РТПХ со стороны кожи, ЖКТ и печени, основным органом-мишенью для лимфоцитов донора становится костный мозг реципиента. Именно осложнения, связанные с панцитопенией, являются наиболее частой причиной смерти пациентов. Костномозговая недостаточность проявляется в первую очередь лейкопенией, нейтропенией и, как правило, является поздним (медиана 16 сут) симптомом ПТ-РТПХ. У детей интервал от трансфузии до лейкопении больше, чем у взрослых (медиана 43 сут).

Диагностика

Диагноз ПТ-РТПХ основан на сочетании характерных клинических данных, результатах биопсии тканей в соответствии с критериями РТПХ, определении лейкоцитарного химеризма и донорских лимфоцитов в тканях реципиента. Диагностику ПТ-РТПХ следует проводить всем пациентам, у которых в течение 1-2 мес. после переливания КК появляются: высокая температура, высыпания на коже, симптомы со стороны ЖКТ и гепатобилиарной системы, панцитопения.

Гистологические исследования кожи, печени, слизистой толстой кишки проводят при вовлеченности этих органов. Дифференциальный патолого-анатомический диагноз необходимо проводить с токсикодермией и аллергической реакцией на лекарственные препараты.

Характеристика изменения в коже при РТПХ: вакуолизация базальных клеток эпидермиса (I степень); мононуклеарная клеточная инфильтрация и дегенерация базальной мембраны эпидермиса (II степень); формирование булл (III степень); язвенные изменения кожи (IV степень). I и II степени РТПХ кожи являются наиболее распространенными при ПТ-РТПХ. При гистологическом исследовании РТПХ кожи отличительными являются наличие фигур апоптоза, снижение содержания в очаге воспаления Т-регуляторных клеток (при окраске на FOXP3) и клеток Лангерганса (окраска на CD 1а), что отличает этот дерматоз от токсикодермии и реакции на препараты.

При гистологическом исследовании печени отмечают дегенеративные изменения желчных протоков, перипортальную мононуклеарную инфильтрацию.

Гистологические изменения в слизистой толстой кишки включают лимфоцитарную инфильтрацию с апоптозом эпителиальных клеток или тотальную потерю отдельных крипт при тяжелых формах.

Гистологическое исследование костного мозга. Аплазия костного мозга встречается у 22,7% пациентов. Гипоцеллюлярный костный мозг с лимфоцитарной или гистиоцитарной инфильтрацией — у 17,2% больных ПТ-РТПХ. Часто встречается выраженный гемофагоцитоз.

HLA-типирование с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) имеет принципиальное значение в диагностике ПТ-РТПХ. Обнаружение донорских клеток или донорской ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота), находящихся в периферической крови, костном мозге или в клеточных инфильтратах (в тканях-мишенях) пациента, в сочетании с клинической картиной подтверждает диагноз ПТ-РТПХ. Идентификация донорской ДНК у пациента подтверждает приживление чужеродных клеток.

В ряде случаев, когда у пациента с ПТ-РТПХ развиваются нейтропения и аплазия костного мозга, получить «чистую» ДНК (только ДНК больного) из периферической крови и костного мозга не представляется возможным. В этих случаях в качестве источника ДНК хозяина используют альтернативные ткани, такие как фибробласты кожи, волосы, ногти или клетки, полученные при буккальном соскобе. Если все же выделить ДНК у реципиента невозможно, то в качестве альтернативного источника ДНК могут быть привлечены родственники пациента (родители и сиблинги).

Оценка аллельной дискриминации высокополиморфных маркеров. Определение донорского химеризма выполняется с использованием высокополиморфных маркеров — микросателлитных тандемных повторов (short tandem repeats, STR). После проведения реакции амплификации проводится капиллярный электрофорез с последующим анализом аллельной дискриминации методом фрагментного анализа.

Исследование кариотипа клеток пациента и донора. Выявление Y-хромосом методом ПЦР в образцах тканей пациентов с подозрением на ПТ-РТПХ. Перелитые с клеточными КК лимфоциты могут, оставаясь жизнеспособными, сохраняться в организме хозяина и не вызывать клинику ПТ-РТПХ. Это явление называется микрохимеризмом. Присутствие лимфоцитов донора в организме реципиента без клинической картины не является подтверждением диагноза ПТ-РТПХ.

Смешанный химеризм, то есть присутствие в организме хозяина гемопоэтических клеток донора, регистрируется у пациентов после аллогенной трансплантации ГСК, что является ожидаемым результатом терапии. Микрохимеризм был выявлен у реципиентов после трансплантации солидных органов, но у этих пациентов не обнаружено никаких признаков РТПХ. Присутствие донорских лимфоцитов до 7 сут без признаков РТПХ было исследовано у пациентов, которые перенесли трансфузию препаратов крови после хирургических операций.

Дифференциальная диагностика

ПТ-РТПХ является заболеванием, требующим высокой настороженности. Поскольку ПТ-РТПХ — крайне редкое осложнение, лечащие врачи в первую очередь связывают клиническую симптоматику с реакцией на лекарственные препараты, вирусными экзантемами, аутоиммунными состояниями.

Часто устанавливается в качестве основного сопутствующий диагноз, который является следствием ПТ-РТПХ это инфекционные осложнения на фоне агранулоцитоза: тяжелый сепсис, септический шок с полиорганной недостаточностью. Кроме того, в рутинной клинической практике диагноз ПТ-РТПХ выставляется с задержкой или вовсе верный диагноз не устанавливается.

Поэтому ПТ-РТПХ следует подозревать у всех пациентов с сыпью на коже, лихорадкой, нарушением функции печени, панцитопенией и диареей после недавнего (60 дней) переливания крови в анамнезе. Особенно затруднительно подозревать ПТ-РТПХ у новорожденных детей. Кожные высыпания у пациентов этой категории очень распространены (эритема возникает у 9-12% пациентов) из-за физиологической эритемы новорожденных, использования кувезов для поддержания температуры тела и фототерапии. Покраснение кожных покровов, кожная сыпь могут быть недооценены. А длительный период от трансфузии до первых проявлений ПТ-РТПХ (средний интервал 4 нед.) заставляет расценивать симптомы ПТ-РТПХ как признаки недоношенности или основного заболевания.

Лечение

В качестве терапии ПТ-РТПХ традиционно используют те же препараты, что и для лечения РТПХ после алло-ТГСК: ГСК, ингибиторы кальциневрина (циклоспорин А, такролимус), антитимоцитарный глобулин, внутривенный иммуноглобулин G. В литературе описан единичный случай успешной алло-ТГСК.

Несмотря на попытки использовать новые препараты, такие как антагонисты фактора некроза опухоли-альфа и антитела к рецептору интерелейкина-2, это значимо не улучшило прогноз пациентов с ПТ-РТПХ. Выживаемость как в 1990-х, так и в 2000-х годах не превышала 10%.

Это интересно:  Впч 13 типа у женщин что это

Радикальным методом лечения может быть алло-ТГСК. Однако, учитывая быстрое прогрессирование заболевания и неудовлетворительный физический статус пациентов, зачастую оказывается недостаточно времени для HLA-типирования и поиска потенциальных доноров ГКС. Также есть единичные сообщения, что при наличии ранее заготовленного аутологичного костного мозга может быть применена терапия: ГКС, циклоспорин А, далее кондиционирование с использованием высоких доз циклофосфамида, антитимоцитарного глобулина с последующей ауто-ТГСК.

Летальность и причина смерти

Неконтролируемые инфекции — сепсис, кровотечения и множественная органная дисфункция являются наиболее частой причиной смерти. Время наступления летального исхода около 3 нед. после появления первых симптомов ПТ-РТПХ или 51 день от трансфузии КК. Летальность больных при развитии ПТ-РТПХ составляет от 90 до 100%.

Компоненты крови, связанные с ПТ-РТПХ

Любые КК, содержащие жизнеспособные лимфоциты (цельная кровь, эритроциты, тромбоциты, гранулоциты, свежая плазма) могут потенциально приводить к ПТ-РТПХ. Минимальное количество жизнеспособных Т-клеток, необходимое для ПТ-РТПХ, неизвестно. Всего лишь 1 х 10х4 лимфоцитов могут привести к летальному исходу у пациентов с иммунодефицитом.

К настоящему времени не доказано, что КК, которые подверглись замораживанию, могут стать причиной ПТ-РТПХ, хотя они и содержат жизнеспособные лимфоциты после размораживания. Использование свежей крови является дополнительным фактором риска развития ПТ-РТПХ. Переливание свежей крови (со сроком хранения менее 3 сут) вызывало ПТ-РТПХ чаще, чем кровь, которая хранилась в течение длительного времени (более 7 сут).

Возможно, это связано с тем, что жизнеспособные лимфоциты подвергаются апоптозу и теряют пролиферативную способность. Количество лимфоцитов не снижается, но активность поверхностных антигенов популяции лимфоцитов CD3, CD4, CD28, CD2, CD45 быстро уменьшается в течение первых 24 ч и продолжает снижаться до 20% от исходного уровня к 9-м сут в условиях хранения при 4°С. Через 3 нед. хранения жизнеспособные Т-клетки в консервированной крови не обнаруживали. 62% пациента с ПТ-РТПХ получали кровь со сроком хранения менее 72 ч.

Существует риск ПТ-РТПХ при трансфузии клеточных продуктов, таких как тромбоциты со сроком хранения до 5 сут и гранулоциты, которые переливали в течение 24 ч после заготовки. Трансфузия гранулоцитов имеет повышенный риск развития ПТ-РТПХ из-за содержания большого количества (5-10 х 10х9) жизнеспособных лимфоцитов. Как правило, трансфузию гранулоцитов осуществляют пациентам с нейтропенией и иммуносупрессией.

Трансфузия свежей плазмы с относительно небольшим количеством лимфоцитов (1,5 х 10х5) также может быть причиной ПТ-РТПХ. Трансфузия свежезамороженной плазмы, криопреципитата, фракционированных продуктов, таких как альбумин, концентратов факторов свертывания, внутривенного иммуноглобулина не несет рисков развития ПТ-РТПХ.

Нет никаких документально подтвержденных случаев ПТ-РТПХ после переливания криоконсервированных эритроцитов несмотря на большое количество лимфоцитов (1 х 10х7/л).

Любые КК от родственных доноров несут более высокий риск развития ПТ-РТПХ в связи с общим гаплотипом между донором и реципиентом. Расчеты показали, что доноры второй степени родства представляют больший риск развития ПТ-РТПХ, чем доноры первой степени родства (сиблинги, родители, дети). Этот риск усиливается в группах населения с менее HLA-разнообразными гаплотипами, такими как японская популяция. Этим объясняется полный запрет на переливание крови от родственников в Японии.

Профилактика

Поскольку эффективной терапии не существует, профилактика ПТ-РТПХ имеет первостепенное значение. Необходимо выявлять пациентов группы риска, которым требуется переливать только облученные КК. Радиация подавляет пролиферацию лимфоцитов донора и является единственным эффективным методом профилактики ПТ-РТПХ.

Облучение проводят с помощью специальных аппаратов, содержащих гамма-излучающий источник с длительным периодом полураспада или рентгеновского облучения с использованием линейного ускорителя. Доза облучения выбрана таким образом, чтобы не влиять на функцию эритроцитов, тромбоцитов и гранулоцитов, но в то же время она должна подавлять реактивность лимфоцитов. Лимфоциты более радиочувствительны, чем другие клетки компонентов крови.

Рекомендации по дозе облучения продуктов крови, показаниям для разных групп пациентов несколько различаются в Великобритании, США и Японии. Требуемая доза для облучения КК в США (American Association of Blood Banks (AABB) и Великобритании (British Council for Standards in Haematology (BCSH) 2010) — 25 Гр, в Японии – от 15 до 50 Гр. Однако показания для ее облучения в Японии намного шире, чем в США и в Европе.

Применение лейкоцитарных фильтров не может рассматриваться в качестве альтернативы облучению КК, несмотря на то, что фильтр задерживает до 99,9% лейкоцитов. Впервые ПТ-РТПХ после лейкофильтрации у пациента с болезнью Ходжкина зарегистрировали в 1992 г. В качестве альтернативы облучению для подавления пролиферации донорских лимфоцитов в настоящее время разрабатываются протоколы с применением фотохимических методов. Ультрафиолетовое облучение плазмы крови, тромбоцитов, обработанных псораленом, ведет к инактивации патогенов (вирусов и бактерий) и ингибированию пролиферации Т-клеток.

Заключение

Переливание КК является неизбежным терапевтическим мероприятием в жизни многих людей. Для того, чтобы гарантировать безопасность трансфузий, необходимо в первую очередь знать клиническую картину, диагностику, патогенез, терапию и способы профилактики осложнений, которыми может сопровождаться этот метод терапии.

Несмотря на целый ряд патофизиологических и терапевтических подходов к терапии, ПТ-РТПХ сопровождается высокой летальностью. Поэтому распространение информации среди врачей об этиопатогенезе, клинической картине ПТ-РТПХ и применение профилактических мероприятий являются единственным методом снижения частоты этого посттрансфузионного осложнения.

О. В. Голощапов, И. С. Моисеев, Д. Э. Певцов

Реакция «трансплантат против хозяина»

Может ли донорский материал вызвать смерть? Почему возникает реакция «трансплантат против хозяина».

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) представляет собой осложнение, развивающееся после трансплантации стволовых клеток или костного мозга в результате того, что пересаженный материал начинает атаковать организм реципиента.

Причины

Костный мозг вырабатывает различные клетки крови, включая лимфоциты, которые осуществляют иммунный ответ. В норме стволовые клетки находятся в костном мозге.
Поскольку лишь однояйцевые близнецы обладают абсолютно идентичными типами ткани, донорский костный мозг полностью не соответствует тканям реципиента. Именно это различие и заставляет Т-лимфоциты (тип белых кровяных клеток) донора воспринимать организм реципиента как чужеродный и атаковать его.

Острая форма РТПХ обычно развивается в течение первых трех месяцев после операции, а хроническая реакция возникает позже и может длиться в течение всей жизни пациента.

Риск РТПХ при получении трансплантата от родственного донора составляет 30-40% , при неродственной трансплантации он возрастает до 60-80%. Чем ниже показатель совместимости между донором и реципиентом, тем выше у последнего риск развития РТПХ. После операции пациент вынужден принимать препараты, подавляющие иммунную систему: это помогает снизить шансы возникновения заболевания и уменьшить степень его тяжести.

Симптомы

Симптомы острой и хронической РТПХ варьируются по степени тяжести. При острой форме РТПХ наблюдаются:

• Боль и спазмы в животе
• Диарея
• Повышение температуры
• Желтуха
• Кожная сыпь
• Рвота
• Потеря веса

При хронической форме РТПХ отмечаются следующие симптомы:

• Сухость глаз и ксеростомия (сухость во рту)
• Алопеция (облысение)
• Гепатит
• Поражение легких и желудочно-кишечного тракта
• Кожная сыпь
• Утолщение кожи.

Диагностика

В зависимости от симптомов назначаются следующие анализы и обследования:

• Гастроинтестинальная эндоскопия (с биопсией или без нее)
• Печеночные пробы (уровень AST, ALP и билирубина будет повышен)
• Биопсия печени (при наличии симптоматики со стороны печени)
• Рентген легких
• Биопсия кожи

Лечение

Лечение при РТПХ направлено на подавление иммунного ответа без повреждения трансплантированных клеток. Для этого используются такие препараты, как метотрексат, циклоспорин, такролимус, сиролимус, антитимоцитарный иммуноглобулин и алемтузумаб, отдельно или в комбинации.

При острой форме заболевания наибольший эффект наблюдается от применения высоких доз кортикостероидов. При отсутствии реакции на стероиды назначаются препараты антител к Т-лимфоцитам и другие лекарства.

Для лечения хронической формы РТПХ применяется преднизолон (стероид) отдельно или в комбинации с циклоспорином. Возможны также другие препараты, такие как мофетила микофенолат (Селлсепт), сиролимус (Рапамицин) и такролимус (Програф).

Прогноз

Как будет развиваться заболевание, зависит от его тяжести. В тяжелых случаях возможен летальный исход.

Во многих случаях реакция «трансплантат против хозяина» успешно лечится, хотя возможны серьезные побочные реакции на лечение.

Успешное лечение реакции отторжения трансплантата еще не гарантирует излечения основного заболевания.

Возможные осложнения

• Холестаз
• Летальный исход
• Поражение печени, легких или желудочно-кишечного тракта
• Тяжелая инфекция
• Тяжелые легочные заболевания

Когда обращаться за медицинской помощью

Необходимо немедленно обратиться к врачу, если после трансплантации стволовых клеток или костного мозга наблюдаются следующие симптомы:

• Диарея
• Затруднение дыхания
• Кожная сыпь
• Желудочные спазмы
• Пожелтение кожных покровов и белков глаз (желтуха)

Профилактика

Снизить вероятность развития РТПХ помогает гистотипирование и тщательный подбор донора, которого по возможности выбирают из кровных родственников. Тем не менее стопроцентной гарантии предотвращения этого осложнения не существует.

Статья написана по материалам сайтов: studfiles.net, spravka.komarovskiy.net, humbio.ru, www.ambu03.ru, www.zdorovieinfo.ru.

»

Помогла статья? Оцените её
1 Star2 Stars3 Stars4 Stars5 Stars
Загрузка...
Добавить комментарий

Adblock detector